Meaxin

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory discoidinové domény (DDRand DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový

faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na
kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk s CML s pozitivním Philadelphia
chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor trombocytů – platelet-derived
growth factor (PDGF), PDGF-R, faktoru kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a inhibuje
buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a indukuje
apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost
aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako
následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli
v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk
ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a době přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním
Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění,
jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem-alfa
(IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena
u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné
studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou
interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo
léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu
leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo
MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni
s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni cílovou
dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po
10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo
ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti.
Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni
s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s
imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní
dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese
onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese
do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří

nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění)
doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší výskyt odpovědi) imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Výskyt CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)*
[95% CI] [94,7 %; 97,9 %] [52,4 %; 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)*
[95% CI] [85,7 %; 91,1 %] [19,9 %; 27,1 %]
Kompletní CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)*
Parciální CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 %
Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 %
Velká odpověď v 84. měsíci (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Leukocyty < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–65 %)
nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi - kompletní a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi cenzorovány v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovený
kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8%) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se
jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)
o ztrátu CHR nebo zvýšení leukocytů a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo
v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první
linii.

Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).
Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a v čtvrtém
a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovaný výskyt přežití bez progrese v 84. měsíci byl 81,2 %
v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční výskyt progrese jakéhokoli typu
se pro imatinib rovněž snižoval s časem.


Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině
s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %
(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“
je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby
imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v
retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde
byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší
výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců
zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12.
měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, p=0,mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby byla
pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %.
Podobná zjištění byla shledána v 18měsíční analýze mezníků.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom z 600 mg denně
na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické
odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich
znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten dosáhl také molekulární
odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní
cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů,
kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky
(n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení
hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou
frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem
Celkem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří
hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance
interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 × IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců.
Základním parametrem účinnosti ve studii byl výskyt velké cytogenetické odpovědi (kompletní a
parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné
obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené
hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů
dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů.
U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a
celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. Celkem 95 (37 %) pacientů mělo

předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“),
zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla
zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací
dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze byl výskyt
dosažení hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný
průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Výskyt
dosažených odpovědi byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených
pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt dosažené hematologické odpovědi
byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání
(n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
(n=260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď (CHR)
Bez průkazu leukemie
(NEL)
Návrat do chronické fáze
(RTC)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné

Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12 %

17 %
31 % (25,36,8)
%

%

18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)
20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,20,4)
%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily
< 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 and 0109 [ANC ≥ 1,5 × 109/l,
trombocyty ≥ 100 × 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární
postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 × 109/l a trombocyty ≥ 20 × 109/l (0102 a pouze)
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 and 0109).
BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze),
parciální (1–35 %)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti

Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď
s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla
to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno transplantací kostní dřeně
(BMT) a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu
260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů
s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %)
parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což
je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově
diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %;
p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo
jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby
spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií
(p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka
4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě
designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění
nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním
reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez
známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo
k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 z 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení
velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní molekulární
odpovědi byla 48 % (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez
známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly
lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001 a OS p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13–16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA
mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara- C
60 mg/m 2 i.v., den 22–25, 29–Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1–Konsolidační
terapie II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–
Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+
ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1–3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka
perorálně, den 1–7, 15–21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX15 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2 /12 h i.v. (3 h), den 1–4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den
Studie ADE04
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3–5; MTX15 mg
intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m2 i.v., den 6–7, 13–Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28–31, 35–38,
42–45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26–Konsolidační
terapie
DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/mi.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4–5; Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v.
(3 h, q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–3;
vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační
terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX
g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m 2 i.v. (q 12 h), den 2–3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1–5
Studie AUSIndukční-
konsolidační
terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1–3; vinkristin 2 mg
i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po
dnech 1–4 a 11–14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v.
(2 h, q 12 h), den 2–3 (celkově 8 léčebných kúr)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kvůli profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1–5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby
v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí (EFS) v
porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu
(69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v
porovnání s 44,8 % u historické kontroly. Celkem 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena
transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1–Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1–MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, × 8 dávky/den, i.v.): dny 1–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6–15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty

i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační cyklus (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h
× 6 dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h × 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4–13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15
Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15
Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29–
CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29–MESNA i.v. dny 29–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34–Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze Blok 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11–56 (Vysazení 6-MP během 6–10 dní
ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,
6-MP = 6-merkaptopurin, E.coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA =
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii = nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých hodin, Gy = Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
(v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění - z celkového počtu pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární
odpovědi.) Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní
Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných
pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po
zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na výskytu hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (study B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit
nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR)
a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů s myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-β, kteří
byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem
denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let).
Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od 22,

cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že
pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (87 %)
pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Je-li výskyt odpovědi vztažen
na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR
9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. Celkem 21 pacientů bylo léčeno
imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla
zjištěna přestavba genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od
do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů
zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32–38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje
dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s přestavbou genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů–60 měsíců). U pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních
transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19–60) a
cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16–59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od
stanovení diagnózy (v rozmezí 25–234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace
obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
Ve 4 publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně
nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem v dávkách 100 mg až 1 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo
CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzurováno v době
hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní
molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13–67 měsíců). Věk těchto
pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce
srdeční, nervové, kožní/podkožní tkáně, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
byli hlášeni 3 pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se
pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v dávkách v
rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní
cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST
Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů s
inoperabilními nebo metastatickými maligními gastrointestinálními stromálními nádory (GIST). Do této
studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální

antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy
avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)

Nejlepší odpověď Všechny dávky (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Kompletní odpověď 1 (0,7)
Parciální odpověď 98 (66,7)
Stabilní onemocnění 23 (15,6)
Progresivní onemocnění 18 (12,2)
Nehodnotitelné 5 (3,4)
Neznámo 2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný
počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při
delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106–147), zatímco v
celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití nebyl dosažen.
Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na
800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg.
Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky
částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch
26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u pacientů s
progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil
imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě zaslepené, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky
potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14–70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný v dávkách
400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba
od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze
určit]; respektive [14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259–0,610], p< 0,0001). Po jednom roce
byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p< 0,0001). Riziko
recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní riziko = 0,
[0,049–0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky
analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie
ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a
velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001 podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň
rizika
%
pacientů
Počet příhod/
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
(95% CI)*
Míra RFS (%)
12 měsíců 24 měsíců
imatinib vs
placebo
imatinib
vs placebo
imatinib vs
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17;
2,10)
100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,Vysoké 44,8 21/140 vs.
0,29 (0,18;
0,49)
94.8 vs.
64.80,7 vs. 46,AFIP Velmi
nízké
20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,Nízké 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. Střední 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03;
0,70)
97,9 vs.
90,97,9 vs. 73,Vysoké 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15;
0,48)
98,7 vs.
56,79,9 vs. 41,* včetně follow-up periody; N.E. – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby imatinibem
v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a s
jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve velkém
zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli počet mitóz nebo tumor
jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii
bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů (199 pacientů v rameni s
12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí
22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou
dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované
jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinibem významně prodloužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým
poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby imatinibem navíc významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění
na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.


Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, t.j.
zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizika
přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Pro
jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit
žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)

rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS %(CI) %(CI)
12 měsíců 93,7 (89,2–96,4) 95,9 (91,9–97,9)
24 měsíců 75,4 (68,6–81,0) 90,7 (85,6–94,0)
36 měsíců 60,1 (52,5–66,9) 86,6 (80,8–90,8)
48 měsíců 52,3 (44,0–59,8) 78,3 (70,8–84,1)
60 měsíců 47,9 (39,0–56,3) 65,6 (56,1–73,4)
Přežití
36 měsíců 94,0 (89,5–96,7) 96,3 (92,4–98,2)
48 měsíců 87,9 (81,1–92,3) 95,6 (91,2–97,8)
60 měsíců 81,7 (73,0–87,8) 92,0 (85,3–95,7)

Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT
populace)




Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)


U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR
nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl
podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což
mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků;
DFSP byl metastazující, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí
byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání
léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP
léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců
až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo 5 pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián
doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t
(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na
léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo
hlášeno 5 pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně.
Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.