Lopinavir/ritonavir mylan

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Antivirový účinek lopinaviru/ritonaviru je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého,
neinfekčního viru.

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou 400 mg denněhorní hranici spolehlivostiužívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů,
užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS
intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru denněpřibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování
LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti
výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici
500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve
stejné studii v den 3. Průměrné změny PR intervalu oproti výchozí hodnotě intervalu PR se
pohybovaly od 11,6 ms do 24,4 ms během 12hodinového intervalu po dávce. Maximální PR interval
dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena
u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla
průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IClopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti
50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě
klinických izolátů HIV-1.

Rezistence

In vitro selekce rezistentních kmenů
In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován
in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících
šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby lopinavirem/ritonavirem.
Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost
ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir.
Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními
inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí
na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinavir
a nelfinavir.

Analýza rezistence u pacientů dříve neléčenýh antiretrovirotiky
V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence vůči
lopinaviru pozorován u těch dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali
významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném
detailním popisu klinických studií.

Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI
Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie
proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se
zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých
došlo buď k inkompletní virologické supresi nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí
odpovědi na lopinavir/ritonavir a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím
a stavem po opětovném pomnožení viru ve fenotypické citlivosti k lopinaviruvýchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich
citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V
a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci
s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty

Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými
inhibitory proteázy. Byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým
izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci
tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na
lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,
V82A/F/T, 184V a L90M. Medián účinné koncentrace v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší
než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20násobnou změnu
citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc
obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací
popsaných výše byly u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou
citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou
proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni lopinavirem/ritonavirem a u pacientů léčených
lopinavirem/ritonavirem, u kterých došlo k reboundu sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.

Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších
údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se
současnými interpretacemi.

Antivirová aktivita lopinaviru/ritonaviru u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy
Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické
odpovědi na léčbu lopinavirem/ritonavirem, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů,
u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým
izolátům byla 0,6-96x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby
lopinavirem/ritonavirem, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla
pozorována nálož plazmatické HIV RNA ≤ 400 kopií/ml u 93 % pacientů a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91% 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in
vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani lopinaviru/ritonaviru ani efavirenzu, část této
odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se
vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří
neužívali lopinavir/ritonavir.

Zkřížená rezistence

Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností
s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě lopinavirem/ritonavirem vyvinula vzrůstající rezistence na
lopinavir. Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů,
získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly rozvoj rezistence na lopinavir v průběhu
studií fáze II a jedné studie fáze III s lopinavirem/ritonavirem u pacientů se zkušeností s léčbou
proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 1-8 výchozích izolátů
6,9násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, v porovnání s divokým
typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze
změn rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru
s průměrným vzestupem IC50 od 3,7násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8násobného vzestupu
u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly
v průměru 1,9násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8násobné zvýšení IC50 u izolátů, získaných
po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně
užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce
HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.

Klinické výsledky

V kontrolovaných studiích s lopinavirem/ritonavirem trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány
účinky lopinaviru/ritonaviru
Užití u dospělých osob
Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky

Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými
antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba lopinavirem/ritonavirem srovnání s kombinací nelfinaviru výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml
Tabulka Výsledky v týdnu 48: Studie M98- Lopinavir/ritonavir HIV RNA 吀výchozí hodnotě 
207* intent to treat analýza hodnotami považují za případy s virologickým selháním
† p< 0.
Sto třináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při
léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které
bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována
přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoliv primární mutace nebo mutace
aktivního místa proteázy k lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.

Studie M05-730 byla randomizovaná otevřená multicentrická studie srovnávající léčbu
lopinavirem/ritonavirem v dávce 800/200 mg jednou denně spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem a
emtricitabinem v porovnání s léčbou lopinavirem/ritonavirem v dávce 400/100 mg dvakrát denně
spolu s tenoforvirem DF a emtricitabinem u 644 pacientů bez předchozí antiretrovirotické léčby.
Vzhledem k farmakokinetické interakci mezi lopinavirem/ritonavirem a tenofovirem nemusí výsledky této studie jednoznačně platit při použití jiných režimů s lopinavirem/ritonavirem.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 na ty, kteří užívali buď lopinavir/ritonavir v dávce
800/200 mg jednou denně 333přípravek podáván buď ve formě tablet nebo měkkých tobolek po dobu 8 týdnů, po této době všichni
pacienti přešli na formu tablet jednou denně nebo dvakrát denně po zbytek studie. Pacienti užívali
emtricitabin v dávce 200 mg jednou denně a tenofovir--disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou
denně. Protokolem definovaná rovnocennost dávkování jednou denně v porovnání s dávkováním
dvakrát denně byla prokázána, pokud dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti poměru subjektů odpovídajících na léčbu vyloučila -12 % v týdnu 48. Průměrný věk pacientů zahrnutých do studie byl 39 let CD4+ T-buněk činil 216 buněk/mm3 plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 5,0 log10 kopií/ml
Tabulka Virologická odpověď subjektů studie v týdnu 48 a Týden 48 Týden 1x denně 2x denně Rozdíl
[95% CI]
1x denně 2x denně Rozdíl
[95% CI]
NC= selhání 1,3% 
嬀嬀嬀嬀Průměrný
vzestup počtu
CD4+ T-buněk
oproti výchozí
hodnotě
186 198 238 
Během 96 týdnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 25 pacientů ze skupiny,
užívající lopinavir/ritonavir jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající lopinavir/ritonavir
dvakrát denně, kteří měli nekomplentní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně
nevykazoval žádný pacient rezistenci vůči lopinaviru a ve skupině léčené dvakrát denně byl 1 pacient
s výraznou výchozí rezistencí vůči proteázovým inhibitorům, který vykazoval navíc i rezistenci vůči
lopinaviru.

Přetrvávající virologická odpověď na lopinavir/ritonavir s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázystudii fáze II lopinavirem/ritonavirem 100 pacientů denně a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denněpacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali
lopinavir/ritonavirv dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů včetně 16 z těchto případů došlo k úmrtí pacienta. Studii dokončilo 61 pacientů studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně
Tabulka Výsledky v týdnu 360: Studie M97- Lopinavir/ritonavir HIV RNA  
V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěšně provedeny u 19 z pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná
primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy 48, 50, 52, 84 a 90
Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky

M06-802 byla randomizovaná, otevřená studie, porovnávající bezpečnost, tolerabilitu a antivirovou
aktivitu tablet lopinaviru/ritonaviru u 599 subjektů s detekovatelnou virovou náloží při podávání v
režimu jedné denní dávky a dvou denních dávkách, kteří současně užívali svou aktuální antivirovou
léčbu. Tito pacienti nebyli v minulosti léčeni lopinavirem/ritonavirem. Byli randomizováni v poměru
1:1 do skupin, v nichž jim byl podáván buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně 300nejméně dva nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy vybrané zkoušejícím
lékařem. Populace ve studii byla částečně dříve léčena PI, přičemž více než polovina pacientů nikdy v
minulosti PI léčena nebyla a přibližně 80 pacientů vykazovalo kmen viru s méně než 3 mutacemi
způsobujícími rezistenci vůči PI. Průměrný věk pacientů zahrnutých do studie byl 41 let buněk byla 254 buněk/mm3 kopií v plazmě byl 4,3 log10 kopií/ml virovou nálož < 100 000 kopií/ml.

Tabulka Virologická opověď subjektů ve studii 802 v týdnu 1 x denně 2 x denně Rozdíl
[95% CI]
NC= selhání 171/300 嬀嬀Průměrné zvýšení počtu
CD4+ Tvýchozí hodnotě
135 
Během 48 tydnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 75 pacientů ze skupiny,
užívající lopinavir/ritonavirjednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající lopinavir/ritonavir dvakrát
denně, kteří měli nekompletní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně vykazovalo ze 75 84, 90
Užití v pediatrii
M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu lopinaviru/ritonaviruu 100 dětských
pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky Žádný z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli
randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 nebo 300 mg
lopinaviru/75 mg ritonaviru na m2. Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i
nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali
nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla
u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou
dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m2. Průměrný
věk pacientů byl 5 let pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl
838 buněk/mm3 a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log10 kopií/ml.

Tabulka Výsledky v týdnu 48: Studie M98- V minulosti antiretrovirotiky
neléčení
V minulosti léčení
antiretrovirotiky
HIV RNA < 400 kopií/ml 84% 75%
Průměrné zvýšení počtu CD4+
T-buněk výchozí hodnotě 
404KONCERT/PENTA 18 je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie, která
hodnotila farmakokinetický profil, účinnost a bezpečnost dávkování tablet obsahujících
lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dvakrát denně vs. jednou denně, dávkované podle tělesné hmotnosti,
jako součást kombinované antiretrovirové léčby dětí zahrnovala lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleovou kyselinu 24 týdnů a jestliže byly schopné polykat tablety. V týdnu 48 byla účinnost a bezpečnost při dávkování
dvakrát denně 100 mg/25 mg, stejná se zjištěními účinnosti a bezpečnosti v předcházejících studiích u dospělých
a pediatrických pacientů, kteří užívali lopinavir/ritonavir dvakrát denně. Procento pacientů
s prokázaným opětovným pomnožením viru ≥ 50 kopií/ml během 48 týdnů sledování bylo vyšší
u pediatrických pacientů dostávajících lopinavir/ritonavir tablety jednou denně při dávkování dvakrát denně dávkování jednou denně. Údaje týkající se účinnosti preferující režim dvakrát denně jsou posíleny
rozdílem ve farmakokinetických parametrech, které výrazně favorizují režim dvakrát denně bod 5.2