Levezil

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepilepticích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-
karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích vázal na specifické vazebné místo v mozkové
tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je
považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na
synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních
modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a
synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.

U člověka potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této
studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.
44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě
bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po
dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního
roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka
25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková
denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj.
procento pacientů s 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video
EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video
EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem
a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují napříč
věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně
po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

35 kojenců ve věku do 1 roku s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 kojenců bylo ve věku < 6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let
s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované
parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni
k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu
v dávce 1 000-3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.

Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty
u různých syndromů. Většina pacientů měla juvenilní myoklonickou epilepsii.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.

58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů
s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů
(juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo
epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí
rozdělené do dvou denních dávek.

72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a
31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.