Lenvima

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EXLenvatinib je multikinázový inhibitor, ukterého byly in vitro a in vivoprokázány zejména
antiangiogenní vlastnosti a na modelech in vitrobyla také pozorována přímá inhibice růstu nádoru.
Mechanismus účinku
Lenvatinib je inhibitor receptorové tyrosinkinázy receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR1 růstový faktor pro fibroblasty FGFR1, 2, 3 a4, receptoru pro růstový faktor pro trombocyty PDGFRα,
KIT aRET.
Navíc lenvatinib měl selektivní a přímou antiproliferační aktivitu vhepatocelulárních buněčných
liniích závislých na aktivované signalizaci FGFR, což se přičítá inhibici signalizace FGFR
lenvatinibem.
Vsyngenickýchmodelech myších nádorůsnižoval lenvatinib počet makrofágůspojených stumory,
zvyšoval počet aktivovanýchcytotoxickýchTlymfocytůa vporovnání se samostatnou léčbou
prokazoval vkombinaci smonoklonální protilátkou proti PD-1 větší protinádorovou aktivitu.
Přestože mechanismus účinku pro hypertenzi nebyl studován přímo slenvatinibem, předpokládá se, že
je zprostředkován inhibicí VEGFR2 vendoteliálních buňkách cév. Podobně přestože nebyl přímo
studován, se předpokládá, že mechanismus účinku pro proteinurii je zprostředkován regulací VEGFRa VEGFR2 vpodocytech glomerulu směrem dolů.
Mechanismus účinku pro hypotyreózu není zcela objasněn.
Klinická účinnost
Diferencovaný karcinom štítné žlázy refrakterní na léčbu radioaktivním jódem
Studie SELECT byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
klinická studie, která byla provedena na 392pacientech sdiferencovaným karcinomem štítné žlázy
refrakterním na léčbu radioaktivním jódem snezávisle provedeným, centrálně hodnoceným
radiografickým průkazem progrese onemocnění do 12měsíců Refrakterita na léčbu radioaktivním jódem byla definována jako jedna nebo více měřitelných lézí buď
snedostatečným vychytáváním jódu, nebo sprogresí ipřes léčbu radioaktivním jódem skumulativní aktivitou RAI>600mCi nebo 22GBq uposlední dávky minimálně 6měsíců před
vstupem do studie. Randomizace byla stratifikována dle geografických oblastí Amerika aostatnípodstoupili 1předchozí cílenou léčbu VEGF/VEGFRukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění nezávislého radiologického posudku spoužitím kritérií hodnocení odpovědi usolidních nádorů
RECIST celkový výskyt odpovědí acelkové přežití. Pacienti ve skupině léčené placebemsi mohli vybrat léčbu
lenvatinibem vdobě potvrzení progrese onemocnění.
Vybraní pacienti směřitelným onemocněním dle kritérií RECIST1.1 byli randomizováni vpoměru
2:1 do skupiny užívající 24mg lenvatinibu jednou denně skupinách. Z392randomizovaných pacientů bylo 76,3% neléčených předchozí cílenou léčbou
VEGF/VEGFR, 49,0% představovalo ženy, 49,7% byli Evropané amedián věku činil 63let.
Zhistologického hlediska mělo 66,1% potvrzenou diagnózu papilárního karcinomu štítné žlázy
a33,9% mělo folikulární karcinom štítné žlázy, který byl ve 14,8% zHürthleho buněk ave 3,8% ze
světlých buněk. Metastázy byly přítomny u99% pacientů: vplicích u89,3%, lymfatických uzlinách
u51,5%, kostech u38,8%, játrech u18,1%, pohrudnici u16,3% avmozku u4,1%. Uvětšiny
pacientů odpovídalo skóre ECOG hodnotě0; u42,1% bylo dosaženo hodnoty 1au 3,9% hodnoty
větší než1. Medián kumulativní aktivity RAI podávaného před vstupem do studie byl 350mCi
Statisticky významné prodloužení PFS bylo prokázáno upacientů léčených lenvatinibem vporovnání
spacienty užívajícími placebo všech podskupinách dle věku subtypu,geografické oblasti a u pacientů, kteří nepodstoupili žádnou nebo podstoupili 1 předchozí
cílené léčby VEGF/VEGFR. Po nezávislém potvrzení progrese onemocnění přešlo vdobě primární
analýzy účinnosti 109užívající lenvatinib votevřeném uspořádání.
Výskyt objektivních odpovědí radiologického hodnocení byl významně vporovnání se skupinou léčenou placebem CR a165pacientů a2Medián doby do prvního snížení dávky činil 2,8měsíců. Medián doby do objektivní odpovědi činil
2,0lenvatinib, bylo u70,4% pozorováno dosažení odpovědi 30.dne nebo do 30dnů po zahájení 24mg
dávky.
Analýza celkového přežití byla negována skutečností, že pacienti léčení placebem spotvrzenou
progresí onemocnění mohli přejít do skupiny užívající lenvatinib votevřeném uspořádání. Vcelkovém
přežití nebyl mezi léčenými skupinami vdobě primární analýzy účinnosti žádný statisticky významný
rozdíl skupinou užívající lenvatinib, ani skupinou přecházející zplaceba.
Tabulka7Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů DTC
Lenvatinib
n=Placebo
n=Přežití bez progrese onemocnění Počet případů progrese nebo úmrtí bJďh*bJďht RG;195 VEGF/VEGFR 6Ův2R iŽéC2TR0 ÉŮV421RCNTí ŮDiŮNaDí TŽ KJvVM eYpÁnB enIz5px eÁzřp
eBřY ≥OpeřBzZěŮDTŮRŽ ib<0,Počet úplných odpovědíPočet částečných odpovědíMedián doby do objektivní odpovědi,dměsíce
2,0 Tabulka7Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů DTC
Lenvatinib
n=Placebo
n=Celkové přežití
Počet případů úmrtí Poměr rizik onemocnění; VEGF/VEGFR, vaskulární endoteliální růstový faktor / receptor pro vaskulární
endoteliální růstový faktor.
a: Nezávislý radiologický posudek.
b:Stratifikováno dle regionů d:Vypočteno pomocí Kaplan-Meierovy metody; 95% CI bylo sestaveno pomocí zobecněné
Brookmeyerovy aCrowleyho metody upacientů snejlepším celkovým počtem úplných
odpovědí nebo částečných odpovědí.
e:Bez úpravy vzhledem kvlivu změny skupiny.
Obrázek1Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění –DTC
CI, interval spolehlivosti; NE, neodhadnutelné.
Hepatocelulární karcinom
Klinická účinnost a bezpečnost lenvatinibu byla hodnocena vmezinárodní, multicentrické, otevřené,
randomizované studii fáze III karcinomem Celkově bylo randomizováno 954pacientů v poměru 1:1, kteří dostávali buď lenvatinib [výchozí tělesná hmotnost ≥60kg] nebo 8mg [výchozí tělesná hmotnost <60kg]denně perorálně nebo sorafenib 400mg podávaný dvakrát denně perorálně.
Pacienti byli způsobilí kúčasti, pokud měli funkční stav jater Child-Pugh A a s ECOG PS Cooperative Oncology Group Performance Statuspodstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu kvůli pokročilému/neresekovatelnému HCC
Medián Placebo 3,6 Čas nebo jakoukoliv předchozí léčbu anti-VEGF.Cílové léze dříve léčené radioterapií nebo lokoregionální
terapií musely vykazovat radiografický důkaz progrese onemocnění.Vyloučeni byli také pacienti
spostižením ≥50% jater, jasnou invazí do žlučovodu nebo hlavní větve v. portae Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly podobné u skupin léčených
lenvatinibem i sorafenibem a jsou uvedeny níže pro všech 954 randomizovaných pacientů:
Medián věku:62let
Muži:84%
Běloši:29%, Asiaté:69%, černoši nebo Afroameričané:1,4 %
Tělesná hmotnost:<60kg –31%, 60–80kg –50%, >80kg –Skóre ECOG PS0:63%, skóre ECOG PS 1:Child-Pugh A:99%, Child-Pugh B:1%
Etiologie:hepatitida B Absence makroskopické invaze v. portae Základní cirhóza Předchozí léčby: hepatektomie transarteriální ethanolová injekce Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití OS vůči sorafenibu sHR = 0,92 [95% CI zintervalu 12,3měsícům uvedeny vtabulce 8níže.
Tabulka 8 Výsledky účinnosti ze studie REFLECT u HCC
Parametr účinnostiPoměr rizikaa, bMediánLenvatinib
ORRc, f, gDatum ukončení sběru dat: 13. listopadu aPoměr rizika modelu, včetně léčené skupiny jako faktoru.
bStratifikováno podle regionu invaze v. portae nebo extrahepatální šíření nebo oboje tělesná hmotnost cVýsledky jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích.
dP-hodnota je určena pro test superiority lenvatinibu vůči sorafenibu.
eKvartily jsou odhadované Kaplan-Meierovou metodou a 95% CI je odhadován pomocí
generalizované Brookmeyerovy a Crowleyovy metody
fVýskyt odpovědi gPodle retrospektivní analýzy nezávislého radiologického hodnocení. Medián doby trvání
objektivní reakce činila 7,3 měsíců u sorafenibu.
Obrázek 2Kaplan-Meierova křivka celkového přežití –HCC
1.Datum ukončení sběru údajů = 13. listopadu 2.Hranice noninferiority u poměru rizika 3.Medián byl odhadován Kaplan-Meierovou metodou a 95% interval spolehlivosti byl vytvořen
pomocí generalizované Brookmeyerovya Crowleyovy metody.
4.HR se odhadoval z Coxova proporcionálního modelu rizika s léčbou jako nezávislou
proměnnou a stratifikovanou pomocí stratifikačních faktorů IxRS. K navázání byla použita
Efronova metoda.
5.+ = cenzorovaná pozorování.
U analýz podskupiny podle stratifikačních faktorů obou, skóre ECOG PS 0 nebo 1, tělesná hmotnost <60kgnebo ≥60kg a regionupřednostňoval lenvatinib nad sorafenibem svýjimkou západního regionu [HR 1,08 1,42], pacientů bez EHS [HR 1,01 1,05 Medián doby trvání léčby činil 5,7měsíců 7,4Vobou ramenech studie REFLECT byl medián OS přibližně o 9měsíců delší u subjektů, které
dostávaly následnou protinádorovou léčbu než u těch, které ji nedostávaly. V ramenu s lenvatinibem
byl mediánOS 19,5měsíce protinádorovou léčbu se sorafenibem byl medián OS 17,0měsíců protinádorovou léčbu byl delší o přibližně 2,5měsíce u lenvatinibu vporovnání se sorafenibem u obou podskupin subjektů
Karcinom endometria
Účinnost lenvatinibu vkombinaci spembrolizumabem byla zkoumána ve studii309, randomizované,
multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované studii prováděné upacientekspokročilým EC, které
dříve podstoupilyalespoň jednu chemoterapiina bázi platinyvjakémkoli režimu, včetně
neoadjuvantníhoaadjuvantního. Celkem mohlybýtúčastnice léčenyaž dvě terapiemiobsahujícími
platinu, pokud jedna byla v neoadjuvantnímneboadjuvantním režimu. Ze studie byly vyloučeny
pacientky sendometriálním sarkomem autoimunitní onemocnění nebo jejichž zdravotnístav vyžadovalimunosupresi. Randomizace byla
stratifikovaná podle stavureparace chybného párování Medián vdě
pod
obn
ost

Čas pomocí ověřeného testu IHC. Třída pMMR byla dále stratifikována podle stavu výkonnosti ECOG,
geografické oblasti a předchozíhoozařování voblasti pánve. Pacientky byly randomizovány jednoho znásledujících léčebných ramen:
lenvatinib 20mg perorálně jednou denně vkombinaci spembrolizumabem 200mg
intravenózně každé 3týdny.
podle volbyzkoušejícího zahrnující buďdoxorubicin 60mg/m2každé3týdny nebo
paklitaxel 80mg/m2týdněpo dobu3týdnů/1týden pauza.
Léčbalenvatinibem a pembrolizumabem pokračovala až do progrese nemoci definované dle RECIST
v1.1 a ověřené zaslepenou nezávislou centrální revizí vpřípadě pembrolizumabu maximálně 24měsíců. Podávání studijní léčbybylopovoleno i po progresi
nemoci definované dle RECIST,pokud podle úsudku zkoušejícího měla pacientkazléčby klinický
prospěcha léčba byla tolerovaná. Celkem 121 ze 411 apembrolizumabem pokračovalo ve studijní terapii ipo progresi nemoci definované dle RECIST.
Medián trvání terapie po progresi byl 2,8měsíců.Hodnocení stavu nádoru se provádělo každých
8týdnů.
Celkem bylo do studie zařazeno827pacienteka randomizovánodo skupiny užívajícílenvatinib
vkombinacispembrolizumabemdoxorubicin věku 65letčernošek; ECOG PS0 nádorudMMR. Histologicképodtypybylyendometriálníkarcinom světlobuněčný karcinompodstoupilo systémovou léčbuEC: 69% jednu, 28% dvěa 3% tři nebo vícesystémových terapií.
Třicet sedm procent pacientek podstoupilo pouze jednu předchozí neoadjuvantníneboadjuvantní
terapii.
Medián trvánístudované léčbybyl7,6měsícůlenvatinibubyl6,9měsícůPrimárními parametry hodnocení účinnosti bylyOS a PFSRECIST1.1svyužitímRECIST1.1. Vpředem specifikované průběžné analýze smediánem dobynásledného
sledování 11,4měsíce OS aPFS vpopulaciall-comer.
Výsledky účinnosti podle podskupinMMR byly konzistentní scelkovými výsledky studie.
Předem specifikovaná konečnáanalýza OS sdalší dobou následného sledování přiližně 16měsíců
odprůběžné analýzy byla provedena bez úpravy na multiplicitu.Výsledkyhodnocení účinnosti vpopulaciall-comerjsou
shrnutyvtabulce9.Kaplanovy-Meierovykřivkykonečnéanalýzy OS aprůběžné analýzy PFS jsou
uvedeny na obrázku3 aTabulka9 Výsledky hodnocení účinnosti u karcinomu endometria ve studiiParametrLENVIMA
spembrolizumabem
n =Doxorubicin nebo
paklitaxel
n =OS
PočetMedián vměsících spembrolizumabem
n =Doxorubicin nebo
paklitaxel
n =PFSd
Počet Medián v měsícíchORReMedián vměsícíchgaNa základěstratifikovanéhoCoxovaregresního modelu
bJednostranná nominální hodnotap na základěstratifikovaného log-rank testu
doby následného sledování 11,4měsíce dosaženo statisticky významnépřevahy pro OS vporovnání kombinace lenvatinibu
apembrolizumabu sdoxorubicinem nebo paklitaxelem0,75], hodnotap<0,0001cJednostranná hodnotap na základě stratifikovaného log-rank testu
dVpředem specifikované průběžné analýze
eOdpověď: Nejlepší objektivní odpověď potvrzená jako úplná nebo částečná
odpověď
fNa základě metodyMiettinen-Nurminenastratifikované stavem výkonnostiECOG,
geografickýmregionemapředchozím ozařováním v oblasti pánve.
gNa základě odhadu Kaplan-Meierovou metodou
Obrázek3Kaplan-Meierova křivka celkového přežití ve studii*Na základě konečné analýzy specifikované protokolem
Medián LENVIMA + Pembrolizumab18,7 Nominální phodnota<0,Pra
vdě
pod
obn
ost
pře
žití
Míra OSve12měsícíchMíra OSve 24měsících
LENVIMA + Pembrolizumab63%41%Doxorubicin neboPaklitaxel49%1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.Čas Počet pacientů vriziku:
LENVIMA + Pembrolizumab
Doxorubicin neboPaklitaxel
Obrázek4Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění ve studiiProdloužení QT intervalu
Dle výsledků zpodrobné studie intervalu QT uzdravých subjektů jedna 32mg dávka lenvatinibu
neprodloužila QT/QTc interval; nicméně upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena vyšší
incidence prodloužení QT/QTc intervalu než upacientů léčených placebem Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
slenvatinibem ujedné nebo více podskupin pediatrické populace přiléčbě diferencovaného
karcinomu štítné žlázy refrakterního na léčbu radioaktivním jódem, hepatocelulárního karcinomu