Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lenalidomide G.L. Pharma 5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide G.L. Pharma 10 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide G.L. Pharma 15 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide G.L. Pharma 25 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lenalidomide G.L. Pharma 5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 107 mg laktosy a 0,0277 mg oranžové žluti (E 110).

Lenalidomide G.L. Pharma 10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 214 mg laktosy, 0,0436 mg tartrazinu (E 102), 0,0119 mg oranžové žluti (E 110)
a 0,0153 mg červeně Allura AC (E 129).

Lenalidomide G.L. Pharma 15 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 15 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 120 mg laktosy, 0,0032 mg tartrazinu (E 102) a 0,0058 mg červeně Allura AC
(E 129).

Lenalidomide G.L. Pharma 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 200 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Lenalidomide G.L. Pharma 5 mg tvrdé tobolky
Zelené neprůhledné víčko a světle hnědé neprůhledné tělo, tobolka velikosti 2, dlouhá 18-19 mm,
s potiskem černým inkoustem „LP“ na víčku a „638“ na těle tobolky, obsahující bílý prášek.

Lenalidomide G.L. Pharma 10 mg tvrdé tobolky
Žluté neprůhledné víčko a šedé neprůhledné tělo, tobolka velikosti 0, dlouhá 21-22 mm, s potiskem
černým inkoustem „LP“ na víčku a „639“ na těle tobolky, obsahující bílý prášek.

Lenalidomide G.L. Pharma 15 mg tvrdé tobolky
Hnědé neprůhledné víčko a šedé neprůhledné tělo, tobolka velikosti 2, dlouhá 18-19 mm, s potiskem
černým inkoustem „LP“ na víčku a „640“ na těle tobolky, obsahující bílý prášek.

Lenalidomide G.L. Pharma 25 mg tvrdé tobolky
Bílé neprůhledné víčko a bílé neprůhledné tělo, tobolka velikosti 0, dlouhá 21-22 mm, s potiskem
černým inkoustem „LP“ na víčku a „642“ na těle tobolky, obsahující bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace

Mnohočetný myelom
Lenalidomide G.L. Pharma je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových
buněk.

Lenalidomide G.L. Pharma je v kombinované terapii s dexamethasonem, nebo s bortezomibem a
dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých pacientů
s doposud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci.

Lenalidomide G.L. Pharma je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy
Lenalidomide G.L. Pharma je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na
transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem I.
stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou ostatní
léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomide G.L. Pharma je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním lymfomem z plášťových buněk (viz body 4.4 a 5.1).


Folikulární lymfom
Lenalidomide G.L. Pharma je v kombinaci s rituximabem (protilátka proti CD20) indikován k léčbě
dospělých pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem (stupně 1 – 3a).


4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lenalidomide G.L. Pharma musí být vedena pod dohledem lékaře se
zkušenostmi s onkologickou léčbou.

Pro všechny indikace popsané níže:
- Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
- K zvládnutí trombocytopenie 3. nebo 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. nebo 4.
stupně vyhodnocené jako související s lenalidomidem se v průběhu léčby a po znovuzahájení
léčby doporučuje úprava dávkování.
- V případě neutropenie má být při léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.
- Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít. Pokud
od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nesmí užít vynechanou
dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.

Dávkování
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)
• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci.
Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud je absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 × 109/l a/nebo
počet trombocytů < 50 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů.
Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den opakovaných
28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až do progrese
onemocnění nebo intolerance.

Kroky při snižování dávky
lenalidomidª dexamethasona
Počáteční dávka 25 mg 40 mg
Dávková hladina -1 20 mg 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg 12 mg
Dávková hladina -3 10 mg 8 mg
Dávková hladina -4 5 mg 4 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg Neuplatňuje se
ª Snižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě
ª Lenalidomide G.L. Pharma není dostupný v síle 2,5 mg. Prosím použijte jiný dostupný přípravek s obsahem 2,5 mg lenalidomidu.

Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 25 × 109/l Přerušení dávkování lenalidomidu po zbytek
cykluª
vrátí se na ≥ 50 × 109/l Snížení o jednu dávkovou hladinu při
pokračování v dalším cyklu
ª Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku, bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po zbytek stávajícího
28denního cyklu.

Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na < 0,5 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 1 × 109/l, pokud je neutropenie jedinou Pokračování léčby lenalidomidem
pozorovanou toxicitou počáteční dávkou jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány Pokračování léčby lenalidomidem na
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než dávkové hladině -1 jednou denně
neutropenie
při každém následném poklesu pod < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem nejbližší
nižší dávkovou hladinou jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie
(G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.
V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší
vyšší dávkovou hladinu (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně
(žádná hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥ 1,5 × 109/l
s počtem trombocytů ≥ 100 × 109/l na začátku nového cyklu).

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem a
dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci.

Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Podávání lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud
je ANC < 1,0 × 109/l a/nebo je počet trombocytů < 50 × 109/l.

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 14. den každého
21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib se podává subkutánní
injekcí (v dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu) dvakrát týdně 1., 4., 8. a 11. den každého
21denního cyklu. Další informace ohledně dávky, rozpisu podávání a úpravy dávek léčivých
přípravků podávaných s lenalidomidem viz bod 5.1 a příslušný souhrn údajů o přípravku.

Doporučuje se až osm 21denních léčebných cyklů (24 týdnů iniciální léčby).

Pokračovací léčba: lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese
Pokračujte podáváním 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů v kombinaci s dexamethasonem. Léčba má pokračovat až do progrese
onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Kroky při snižování dávky
Lenalidomida
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg
Dávková hladina -3 10 mg
Dávková hladina -4 5 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg
a Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě
b Lenalidomide G.L. Pharma není dostupný v síle 2,5 mg. Prosím použijte jiný dostupný přípravek s obsahem 2,5 mg lenalidomidu.

Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 30 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 50 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu pod 30 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 50 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně

Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na < 0,5 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 1 × 109/l, přičemž je neutropenie Pokračování léčby lenalidomidem počáteční
jedinou pozorovanou toxicitou dávkou jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, přičemž jsou pozorovány
Pokračování léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně

hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie

při každém následném poklesu pod < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie
(G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií
lenalidomidem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci.
Léčbu lenalidomidem nelze zahájit, pokud je ANC < 1,5 × 109/l a/nebo počet trombocytů
je < 75 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů. Pacienti, kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii
kvůli intoleranci, jsou léčeni lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně
1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Kroky při snižování dávky
Lenalidomid Melfalan Prednison
Počáteční dávka 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Dávková hladina -1 7,5 mgb 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Dávková hladina -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Dávková hladina -3 2,5 mgc Neuplatňuje se 0,25 mg/kg
aPokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a
udržte dávkovou hladinu lenalidomidu
b Lenalidomide G.L. Pharma není dostupný v síle 7,5 mg. Prosím použijte jiný dostupný léčivý přípravek s obsahem 7,5 mg lenalidomidu.
c Lenalidomide G.L. Pharma není dostupný v síle 2,5 mg. Prosím použijte jiný dostupný léčivý přípravek s obsahem 2,5 mg lenalidomidu.

Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
poprvé klesne na < 25 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 25 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem
a melfalanem na dávkové hladině -
při každém následném poklesu pod 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem na
nejbližší nižší dávkové hladině (dávková
hladina -2 nebo -3) jednou denně.
Absolutní počet neutofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na < 0,5 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud je neutropenie Pokračování léčby lenalidomidem
jedinou pozorovanou toxicitou počáteční dávkou jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány Pokračování léčby lenalidomidem na
hematologické toxicity úměrné dávce jiné než dávkové hladině -1 jednou denně
neutropenie
při každém následném poklesu na < 0,5 × 19/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie
(G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci
kmenových buněk (autologous stem cell transplantation – ASCT).
Podávání udržovací dávky lenalidomidu se má zahájit až po patřičné stabilizaci hematologických
parametrů po ASCT u pacientů bez průkazné progrese. Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud
je ANC < 1,0 × 109/l, a/nebo počet trombocytů < 75 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně kontinuálně (1. až 28 den
opakovaných 28denních cyklů) podávaná až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech
podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg
perorálně jednou denně.

Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka (10 mg) Pokud je dávka zvýšena (15 mg) a
Dávková hladina -1 5 mg 10 mg
Dávková hladina -2 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní) 5 mg
Dávková hladina -3 Neuplatňuje se 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
Nepodávejte dávku nižší než 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
a Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně jednou denně.

Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu pod 30 × 109/l
vrátí se na ≥ 30 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně
Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu pod < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie
(G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.
Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC< 1,0 × 109/l a/nebo počet trombocytů 75 × 109/l
nebo, v závislosti na míře infilitrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < 30 ×
109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby
40 mg perorálně jednou denně 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po
prvních 4 cyklech se užívá 40 mg jednou denně 1. až 4. den každého 28denního cyklu.
Předepisující lékaři mají pečlivě vyhodnotit, jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž je
třeba brát v úvahu zdravotní stav a stav nemoci pacienta.

Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 15 mg
Dávková hladina -2 10 mg
Dávková hladina -3 5 mg

Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
poprvé klesne na < 30 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 30 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na dávkové
hladině - při každém následném poklesu pod 30 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 30 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo
-3) jednou denně. Nepodávejte méně než
5 mg jednou denně.


Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na < 0,5 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, přičemž je neutropenie Pokračování léčby počáteční dávkou
jedinou pozorovanou toxicitou lenalidomidu jednou denně
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány i Pokračování léčby lenalidomidem na dávkové
jiné hematologické toxicity závislé na dávce než hladině -1 jednou denně
neutropenie)
při každém následném poklesu pod <0,5 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, - nebo -3) jednou denně. Nepodávejte méně než
5 mg/den.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie
(G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.
Myelodysplastické syndromy (MDS)
Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 0,5 × 109/l a/nebo je-li počet trombocytů
< 25 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 2,5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 2,5 mg obden 1. až 28. den každého 28denního cyklu

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 25 x 109/l
vrátí se na ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l a
to nejméně 2krát za ≥ 7 dní, nebo
pokud se počet trombocytů kdykoli
vrátí na ≥ 50 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem
na nejbližší nižší dávkové hladině (dávková
hladina -1, -2 nebo -3)

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování léčby lenalidomidem
na nejbližší nižší dávkové hladině
(dávková hladina -1, -2 nebo -3)

Ukončení léčby lenalidomidem
U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení
léčby, což se projevuje poklesem potřeby transfuze o 50 % nebo u netransfuzovaných zvýšením hladiny
hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -4 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -5 2,5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu5 mg obden 1. až 21. den každého 28denního cyklu
V zemích, kde je 2,5mg tobolka dostupná.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 50 × 109/l

vrátí se na ≥ 60 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 50 ×
109/l

vrátí se na ≥ 60 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní

Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3,
-4 nebo -5). Nepodávejte nižší dávkovou
hladinu než -5.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
klesne na < 1 × 109/l po dobu minimálně dní nebo
klesne na < 1 × 109/l a je doprovázen
horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo
klesne na < 0,5 × 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního
obrazu nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥ 1 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 1 × 109/l
nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1 ×
109/l a je doprovázen horečkou (tělesná
teplota ≥ 38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 ×
109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Vrátí se na ≥1 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2, -3, -4, -5).
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -
Folikulární lymfom (FL)
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 × 109/l a/nebo pokud je počet trombocytů
< 50 × 109/l, pakliže nejde o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu
je 375 mg/m2 intravenózně (i.v.) každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého
28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu.

Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu
údajů o přípravku.

Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 50 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥ 50 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 50 × 109/l Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
vrátí se na ≥ 50 × 109/l nižší dávkové hladině (dávková hladina -2,
-3). Nepodávejte nižší dávkovou hladinu
než -3.


Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
klesne na < 1,0 × 109/l po dobu minimálně 7 dní Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
nebo krevního obrazu nejméně každých 7 dní
klesne na < 1,0 × 109/l a je doprovázen horečkou
(tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo
klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥ 1,0 × 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 1,0 × 109/l
nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1,0 × 109/l
a je doprovázen horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C)
nebo klesne na < 0,5 × 109/l
vrátí se na ≥1,0 × 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní

Pokračování léčby lenalidomidem na
nejbližší nižší dávkové hladině (dávková
hladina -2, -3). Nepodávejte nižší dávkovou
hladinu než -a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (G-
CSF)

Lymfom z plášťových buněk (MCL) nebo folikulární lymfom (FL)
Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Všem pacientům bude podána profylaktická léčba z důvodu TLS (alopurinol, rasburikáza nebo
ekvivalentní látky dle pokynů zdravotnického zařízení) a všichni budou během prvního týdne
prvního cyklu nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni (perorálně).
Za účelem sledování TLS se během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace provádí
panel biochemických vyšetření.
V léčbě lenalidomidem lze pokračovat (udržovací dávkou) u pacientů s laboratorně potvrzeným TLS
nebo klinickým TLS 1. stupně nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o jednu úroveň a pokračovat
v podávání lenalidomidu. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního
standardu péče se provádějí, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení
hyperurikemie může být nutná léčba rasburikázou.
Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.
U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a panel biochemických
vyšetření provádějte každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace a
odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se provádí, dokud nedojde k úpravě abnormalit
elektrolytů.
Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud TLS ustoupí na 0. stupeň,
zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu na následující nižší dávce (viz bod 4.4).

Reakce vzplanutí tumoru
V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí
tumoru (tumor flare reaction, TFR) 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení
lékaře lze podávat nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy s omezenou dobou
působení a/nebo opioidní analgetika. U pacientů s TRF 3. nebo 4. stupně se má pozastavit léčba
lenalidomidem a zahájit léčba NSAID, kortikosteroidy a/nebo opioidními analgetiky. Pokud
dosáhne TFR ≤ 1. stupně, znovu zahajte léčbu lenalidomidem na stejné dávkové hladině po
zbytek cyklu. Léčba pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a
2. stupně (viz bod 4.4).

Všechny indikace
V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je
nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře na
nejbližší nižší dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4.
stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní populace
• Pediatrická populace
Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Lenalidomide G.L. Pharma nemá používat u dětí a
dospívajících od narození až do méně než 18 let (viz bod 5.1).

• Starší osoby
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl v
klinických hodnoceních podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům s
myelodysplastickými syndromy do věku 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk do věku
88 let (viz bod 5.1).

Protože je u starších pacientů snížení funkce ledvin pravděpodobnější, je třeba při volbě
dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být
před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční
dávka dexamethasonu 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních léčebných cyklů.

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
není navržena žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým
byl podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích
účinků, které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem byla méně tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito
pacienti ukončili léčbu častěji kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné
nežádoucí účinky) ve srovnání s pacienty mladšími 75 let.

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let a starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný
celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší
predispozici u starších osob nelze vyloučit.

Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve
věku 65 let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let
podobný. Mezi oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšším stupněm poruchy funkce
ledvin mohou hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně a
doporučuje se sledovat funkci ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými
syndromy, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku
upravovat.
Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění
ledvin.
Nejsou zkušenosti z klinických hodnocení fáze 3 s terminálním stadiem onemocnění ledvin
(ESRD) (Clcr < 30 ml/min, vyžadující dialýzu).

Mnohočetný myelom
Funkce ledvin (clearance kreatininu-Clcr) Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin 10 mg jednou denně(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
Těžká porucha funkce ledvin 7,5 mg jednou denně(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu) 15 mg obden
Terminální stadium onemocnění ledvin (End Stage Renal 5 mg jednou denně. V den provedení
Disease, ESRD) dialýzy se má dávka podat po dialýze.
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.

Myelodysplastické syndromy
Funkce ledvin (clearance kreatininu –
Clcr)
Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce
ledvin (30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
Počáteční
dávka
mg jednou denně
(1. až 21. den
opakovaných
28denních cyklů)
Dávková
hladina -1*
2,5 mg jednou denně
(1. až 28. den
opakovaných
28denních cyklů)
Dávková
hladina -2*
2,5 mg obdena
(1. až 28. den
opakovaných
28denních cyklů)
Těžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
Počáteční
dávka
2,5 mg jednou denněa
(1. až 21. den
opakovaných
28denních cyklů)
Dávková
hladina -1*
2,5 mg obdena
(1. až 28. den
opakovaných
28denních cyklů)
Dávková
hladina -2*
2,5 mg dvakrát týdněa
(1. až 28. den
opakovaných
28denních cyklů)
Terminální stadium onemocnění
ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

Ve dnech, kdy je prováděna dialýza,
je třeba dávku podávat až po dialýze.
Počáteční
dávka
2,5 mg jednou denněa
(1. až 21. den
opakovaných
28denních cyklů)
Dávková
hladina -1*
2,5 mg obdena
(1. až 28. den
opakovaných
28denních cyklů)
Dávková
hladina -2*
2,5 mg dvakrát týdněa
(1. až 28. den
opakovaných
28denních cyklů)
* Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie
nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené
s lenalidomidem, jak je popsáno výše.
a Lenalidomide G.L. Pharma není dostupný v síle 2,5 mg. Prosím použijte jiný dostupný přípravek
s obsahem 2,5 mg lenalidomidu.

Lymfom z plášťových buněk
Funkce ledvin (Clcr) Úprava dávky
(1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.

Folikulární lymfom
Funkce ledvin (Clcr) Úprava dávky
(1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin 10 mg jednou denně1, (30 ≤ Clcr < 60 ml/min)
Těžká porucha funkce ledvin Údaje nejsou k dispozici(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
Terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD) Údaje nejsou k dispozici(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.
V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit 3.
nebo 4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než 5 mg každý druhý den nebo 2,5 mg jednou denně.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD byli z účasti ve studii vyloučeni.

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s
poruchou funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

Pacienti s poruchou funkce jater
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou jaterní funkce studovány a pro
tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolky přípravku Lenalidomide G.L. Pharma se mají užívat perorálně přibližně ve stejnou dobu
každého dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Je třeba se vyvarovat
přímému kontaktu s práškem, tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít vodou, s jídlem nebo
bez něho.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně tobolky, aby se
minimalizovalo riziko deformace nebo jejího rozlomení.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotné ženy.
• Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí
(PPP) (viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné
před zahájením léčby prostudovat příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je
lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky
lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není
spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženy, které nemohou otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta (muže) je považována za neschopnou otěhotnět, pokud
splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:
• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po protinádorové
terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění).
• předčasné selhání vaječníků potvrzené specializovaným gynekologem
• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie
• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství
U žen ve fertilním věku je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna
následující kritéria:
• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě
• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně 4 týdny před
začátkem léčby, po celou dobu během léčby a nejméně 4 týdny po jejím ukončení
• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci
• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření
• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti
rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství
• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází
negativní těhotenský test
• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny,
kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů
• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s
užíváním lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby
přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po
ukončení užívání látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s
ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. osoby s poruchou funkce ledvin,
musí všichni muži užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:
• Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou
ženou nebo se ženou, která může otěhotnět
• Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo
se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy
muž podstoupil vasektomii), během léčby a po dobu nejméně 7 dní po přerušení
a/nebo ukončení léčby.
• Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich
partnerka otěhotní v období, kdy užívají přípravek Lenalidomide G.L. Pharma,
nebo krátce poté, co přestanou užívat přípravek Lenalidomide G.L. Pharma, a že
se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo zkušenostmi v
teratologii ke zhodnocení a dalšímu doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:
• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že
příslušné problematice dostatečně rozumí
• Pacientka uzná výše uvedené podmínky.

Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně 4 týdny
před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného
přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý
měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána ke
specializovanému lékaři, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla
být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:
• implantát
• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel
• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu
• sterilizace podvazem vejcovodů
• pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena
dvěma negativními testy spermatu
• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel)

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem
užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným
myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících
lenalidomid v monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5).
Pokud pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na
některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po
dobu 4−6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních
antikoncepčních přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod
4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem
infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické
podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku
infekce v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u
pacientek trpících neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se
týká i žen ve fertilním věku, které praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby
byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které,
mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby
Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co
pacientka používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka
není při zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Následné kontroly a konec léčby
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně
nejméně 4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto
testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího
lékaře.

Další opatření
Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a
nepoužité tobolky vrátili na konci léčby do lékárny za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev během terapie a nejméně 7 dní po vysazení lenalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice.
Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou
manipulovat (viz bod 6.6).

Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje
Držitel rozhodnutí o registraci vydáním edukačních materiálů dodávaných lékařům poradí pacientům,
jak zabránit vlivu lenalidomidu na plod. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními
účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o nutnosti
těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i ženy, o očekávaném
teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a
poskytnout pacientům příslušné vzdělávací materiály pro pacienty, kartu pacienta a/nebo odpovídající
pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem karet (průkazek) pacientů. Ve spolupráci s
jednotlivými příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento
kontrolovaný distribuční systém zahrnuje použití karet pacienta a/nebo obdobného nástroje pro
kontrolu preskripce a/nebo výdeje a shromažďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za
účelem pečlivého sledování off-label použití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský
test, vydání lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve
fertilním věku je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek
těhotenského testu provedeného pod lékařským dozorem. Ženám ve fertilním věku může být
přípravek předepsán na maximálně 4 týdny léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané
indikace (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na maximálně 12 týdnů léčby.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem.
Pacienti se známými rizikovými faktory - včetně dříve prodělané trombózy - mají být důkladně
sledováni a má být zajištěna minimalizace všech modifikovatelných rizikových faktorů (např.
kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) a
v menší míře byla zaznamenána s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem a
prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových
buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie (především
hluboké žilní trombózy a plicní embolie) než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
lenalidomidem v kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem arteriální tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární
příhoda) a v menší míře byla zaznamenána s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem
a prednisonem. Riziko arteriální tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem
léčených lenalidomidem v kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory souvisejícími s tromboembolií – včetně dříve prodělané
trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Má být zajištěna snaha o minimalizaci všech
modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání
přípravků podporujících erytropoézu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou
u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoézu nebo jiné přípravky,
které mohou zvýšit riziko trombózy (například hormonální substituční terapie), je proto třeba
používat u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se
zvýšenou opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků
podporujících erytropoézu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Pacienty je
třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost,
bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání
antitrombotik, a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O
profylaktickém nasazení antitrombotik má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních
rizikových faktorů u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být
zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován, a
veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být na základě vyhodnocení
přínosu a rizika léčba lenalidomidem opět zahájena v původním dávkování. V průběhu léčby
lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Neutropenie a trombocytopenie
Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před
léčbou je třeba vyšetřit krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu
trombocytů, množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních
týdnů léčby lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů
s lymfomem z plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na
začátku každého cyklu. U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden
během prvních 3 týdnů 1. cyklu (28 dní), každé dva týdny během 2. až 4. cyklu a poté na začátku
každého cyklu. Může být nutné přerušit podávání a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).
V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je
třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.
Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a
epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení
(viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).
Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.


• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké
dávky melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza
odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí
účinky pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří
podstoupili ASCT, byla v ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána
neutropenie 4. stupně ve vyšší míře v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí
32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 %
vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které
vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a
2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s
obdobnou četností v ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny
léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po
zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).
Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušit
léčbu a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT,
byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší četností v ramenech léčených udržovací dávkou
lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí
37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a
13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné
známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně
podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla v ramenu léčeném lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem (RVd) pozorována neutropenie 4. stupně méně často než v kontrolním ramenu Rd
(2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena v ramenu RVd i Rd s obdobnou
četností (0,0 % oproti 0,4 %). Pacienti musí být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt febrilních
epizod; může být nutné přerušit léčbu a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností v ramenu RVd ve srovnání
s kontrolním ramenem Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
V ramenu léčeném lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla zaznamenána neutropenie 4.
stupně v menší míře než v kontrolním ramenu (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po dobu
18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % v ramenu melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).
Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 % v Rd a Rdpacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině
melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3. a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u ramen Rd a Rd18 než
v kontrolním ramenu (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických hodnoceních u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně
(34,1 % u skupiny melfalanu, prednisonu a lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R] a u
pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p] v
porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8). Nepravidelně byly pozorovány epizody febrilní
neutropenie 4. stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů
léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených
MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou
předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8). Zřídka byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů
léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

• Myelodysplastické syndromy
Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem
trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno
placebo (viz bod 4.8).

• Lymfom z plášťových buněk
Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene (viz bod 4.8).

• Folikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího
placebo/rituximab. Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji
pozorovány v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (viz bod 4.8).

Poruchy štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje
optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se
počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii.
V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a
prednisonem nebo s monoterapií lenalidomidem nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k
léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní
neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u
pacientů s mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla
nižší, pokud byl bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má cytostatickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Byly hlášeny případy TLS a reakce vzplanutí tumoru (tumour
flare reaction, TFR), včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s
vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem se má u těchto
pacientů přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního
cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

• Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. U pacientů s vysokým
mezinárodním prognostickým indexem pro lymfom z plášťových buněk (MIPI) v době diagnózy
nebo se zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna
léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být riziko TFR. Reakce vzplanutí tumoru může
napodobovat progresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1.
a 2. stupně, byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů
TFR. K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu
každého jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

• Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K
terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého
jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu
nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (viz body 4.2 a
4.8).

Nádorová zátěž
• Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné
možnosti léčby.

Časná úmrtí
Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných úmrtí (do 20 týdnů). U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko časného úmrtí; v ramenu s
lenalidomidem bylo 16/81 (20 %) časných úmrtí a v kontrolním ramenu 2/28 (7 %) časných úmrtí. V
52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky
Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou
nádorovou zátěží v ramenu s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině.
Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného
cyklu v ramenu s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).
Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích
účinků (viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí tumoru (TFR). Úpravy dávky při TFR
jsou uvedeny v bodě 4.2. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o
průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o průměru ≥ 3 cm.

Alergické reakce a závažné kožní reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující
angioedém, anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a
DRESS (viz bod 4.8). Pacienti mají být svými předepisujícími lékaři informováni o známkách a
příznacích těchto reakcí a mají být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich
tyto příznaky rozvinou. Lenalidomid se musí přestat podávat v případě výskytu angioedému,
anafylaktické reakce, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo pokud existuje podezření na SJS,
TEN nebo DRESS a nemá se začít znovu podávat po vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných
forem kožních reakcí je třeba zvážit přechodné nebo trvalé ukončení léčby lenalidomidem, v
závislosti na jejich závažnosti. Pacienti, u kterých se dříve objevila alergická reakce při léčbě
thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože v literatuře již byly popsány případy zkřížených
reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacientům se závažnou vyrážkou spojenou s léčbou
thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván.

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (second primary
malignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární
karcinom kůže (basal cell carcinoma, BCC a squamous cell carcinoma, SCC). Většina invazivních
SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických hodnoceních pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří
nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt
hematologických SPM (případy AML, MDS) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci
s melfalanem a prednisonem až do progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v
kombinaci s prednisonem (0,36 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem
bylo pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve
srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání
s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,58 na pacientoroků), v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na pacientoroků).

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00 – 0,16 na pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů byl 0,21 – 1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko dalších primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také
v kontextu NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně
popsáno, je třeba jej mít na paměti při zvažování a používání lenalidomidu u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk (včetně
Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků pro ramena užívající lenalidomid a 0,58 na pacientoroků pro ramena užívající placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených
lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po
ASCT). Četnost výskytu solidních nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacienotroků pro ramena užívající
lenalidomid a 1,05 na 100 pacientoroků pro ramena užívající placebo (1,26 na 100 pacientoroků u
pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených
lenalidomidu po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání
vysoké dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař
má pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na
odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně
• Karyotyp
Výchozí proměnné, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů, kteří
jsou závislí na transfuzích a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou klinických
hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I.
stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko
progrese do AML (38,6 %). Odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML u pacientů s abnormalitou
izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další
cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedeného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS
souvisejícího s delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

• TP53 stav
Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je
spojena s vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie (AML). V post-hoc analýze
údajů z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým
rizikem nebo středním rizikem I. stupně (MDS-004) byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do
AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou (1% hraniční hladina silného barvení jádra, za
použití imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav
mutace TP53) a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038) (viz bod 4.8).

Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk
U lymfomu z plášťových buněk existují identifikovaná rizika AML, B-buněčné malignity a
nemelanomových kožních nádorů (NMSC).

Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem,
nebylo v ramenu s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem s placebem/rituximabem
zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí
0,29 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických a
solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (s výjimkou
nemelanomových nádorových onemocnění kůže) byla 0,87 na 100 pacientoroků ve srovnání s 1,na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování 30,59 měsíce
(rozmezí 0,6 až 50,9 měsíce).

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární a
bazocelulární karcinom.

Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné
vzít v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Poruchy funkce jater
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie bylo hlášeno selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné lékem vyvolané
hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat
preexistující virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu
antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit
léčbu nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky,
aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při
souběžné virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu
v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s neutropenií nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U
lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s
MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, a s udržovací léčbou
lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s
neutropenií byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými
rizikovými faktory v souvislosti s infekcemi musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí
být poučeni, aby neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel,
horečka atd.) a tím umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů
reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy B (HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění
herpes zoster, herpetické meningitidě nebo oční formě herpes zoster. Tyto případy vyžadovaly
dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace hepatitidy B byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve
infikováni virem hepatitidy B. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což
vedlo k ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby
lenalidomidem se má určit stav HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se
doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B.
Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou
anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě
sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), a
to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby
lenalidomidem. Obecně byly hlášeny případy u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo
podstoupili dříve imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů
s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo
symptomy mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby
svého partnera nebo ošetřující osobu informovali o léčbě, protože mohou zaznamenat symptomy,
které pacient přehlédne.

Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou
rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí
(PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML
nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a hodnocení.

V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se
PML potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale ukončeno.

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků,
závažných nežádoucích účinků, ukončení léčby), ISS fáze III, ECOG PS≥ 2 nebo Clcr<60 ml/min,
pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti
tolerovat lenalidomid v kombinaci s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS≥ 2 nebo Clcr< ml/min (viz body 4.2 a 4.8).

Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s vyšší četností
hlášena katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná
kontrola zrakových schopností.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé
byly fatální. Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav
pacienta z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Pomocné látky
Tobolky přípravku Lenalidomide G.L. Pharma obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Lenalidomide G.L. Pharma 5 mg tvrdé tobolky obsahuje oranžovou žluť (E 110), která může způsobit
alergické reakce.

Lenalidomide G.L. Pharma 10 mg tvrdé tobolky obsahuje tartrazin (E 102), oranžovou žluť (E 110) a
červeň Allura AC (E 129), které mohou způsobit alergické reakce.

Lenalidomide G.L. Pharma 15 mg tvrdé tobolky obsahuje tartrazin (E 102) a červeň Allura AC (E
129), které mohou způsobit alergické reakce.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například
hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících
lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce
S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů.
Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by
docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální
antikoncepce, pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až
středně silný induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze
vyloučit snížení účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Aby se zabránilo těhotenství, musí být
přijata účinná antikoncepční opatření (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin
Současné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku
jednorázové dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo
vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém
použití (současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středně silným induktorem
enzymů a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat
hladinu warfarinu.

Digoxin
Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici
digoxinu (0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90% intervalem spolehlivosti [0,52 % – 28,2 %]. Není
známo, zda tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba
dexamethasonem) jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci
digoxinu.

Statiny
Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i
jednoduše aditivní povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během
prvních týdnů léčby.

Dexamethason
Současné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky
relevantní účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání
opakovaných dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného
inhibitoru P-gp/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na
farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku
temsirolimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu
prevence početí (PPP) (viz bod 4.4), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost
otěhotnění vyloučena.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená
lenalidomidem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii,
aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid,
doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u
zdravých dobrovolníků není 3 dny po ukončení užívání látky ve spermatu detekovatelný (viz
bod 5.2). Z preventivních důvodů a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou
eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající
lenalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po
ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná, nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění
vyloučit, a přitom nepoužívá žádnou antikoncepci.

Těhotenství
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz bod
5.3). Proto se u člověka očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během
těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení je proto během léčby
lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita
Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200 až
500násobek dávek pro člověka, které jsou 25 mg resp. 10 mg, dle plochy tělesného povrchu),
nevykázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani na rodičovskou toxicitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání
lenalidomidu byly hlášeny únava, závratě, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se
doporučuje při řízení vozidel nebo obsluze strojů opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi
nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož
i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení
udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně
pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze
v období udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve skupině užívající udržovací dávku lenalidomidu
častěji (≥ 5 %) než ve skupině s placebem, byly:
• pneumonie (10,6 %, kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-02
• infekce plic (9,4 % [9,4 % po zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB
Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %),
nazofaryngitida (34,8 %), svalové spasmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel
(27,3 %), trombocytopenie (23,5 %), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii CALGB 100104 byly neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]),
trombocytopenie (72,3 % [61,6 %]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce
horních cest dýchacích (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %])
a anémie (21,0 % [13,8 %]).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji (≥ 5 %) u lenalidomidu
v kombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu v
kombinaci s dexamethasonem byly:
• hypotenze (6,5 %), infekce plic (5,7 %), dehydratace (5,0 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava (73,7 %), periferní
neuropatie (71,8 %), trombocytopenie (57,6 %), zácpa (56,1 %), hypokalcemie (50,0 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
(Rd a Rd18) častěji (≥5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:
• pneumonie (9,8 %)
• renální selhání (včetně akutního) (6,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava
(32,8 %), bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), insomnie (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť
k jídlu (23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové křeče (20,5 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a
lenalidomidem následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem,
prednisonem a lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a
placebem následované placebem (MPp+p) byly:
• febrilní neutropenie (6,0 %)
• anémie (5,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly: neutropenie
(83,3 %), anémie (70,7 %), trombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem
(33,3 %), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť
k jídlu (23,7 %) a astenie (22,0 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze 3 byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem
podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace
placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomid/dexamethason než u
kombinace placebo/dexamethason byly:
• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) (viz bod 4.4)
• neutropenie 4. stupně (viz bod 4.4).

Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u
placeba s dexamethasonem v souhrnných klinických hodnoceních mnohočetného myelomu (MM-a MM-010), byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové
spasmy (33,4 %), anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické syndromy
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na
údajích získaných z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3, celkem od 286 pacientů (viz bod 5.1).
Ve studii fáze 2 bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo 69 pacientů
léčeno 5 mg lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během
dvojitě zaslepené fáze této studie.

Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.

Mezi závažné nežádoucí účinky patří:
• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4)
• neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod
4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytovaly častěji v ramenech
léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly neutropenie (76,8 %), trombocytopenie
(46,4 %), průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), vyrážka (18,1 %),
únava (18,1 %) a svalové spasmy (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z
údajů randomizované, kontrolované studie MCL-002 fáze 2 s 254 pacienty (viz bod 5.1).
V tabulce 3 jsou navíc zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL-002 (s rozdílem
nejméně 2 procentních bodů) v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním
ramenem
• neutropenie (3,6 %)
• plicní embolie (3,6 %)
• průjem (3,6 %)

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji v ramenu léčeném
lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem ve studii MCL-002, byly neutropenie (50,9 %),
anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka
(zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných úmrtí (do 20 týdnů). U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko časného úmrtí; 16/81 (20 %) časných
úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) časná úmrtí v kontrolní skupině. V 52. týdnu byly
odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).
Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží
ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním
důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve
skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %). Vysoká nádorová zátěž byla
definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o průměru ≥ 3 cm.

Folikulární lymfom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů s dříve léčeným
folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie
fáze 3 NHL-007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008 byly zařazeny do tabulky 5.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji (s rozdílem nejméně
procentního bodu) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím
placebo/rituximab byly:
• febrilní neutropenie (2,7 %)
• plicní embolie (2,7 %)
• pneumonie (2,7 %)

Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab (s nejméně o 2 %
vyšší frekvencí mezi rameny) byly: neutropenie (58,2 %), průjem (30,8 %), leukopenie (28,8 %),
zácpa (21,9 %), kašel (21,9 %) a únava (21,9 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle
tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné
(<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti
pozorované v kterémkoliv z hlavních klinických hodnocení.


Tabulkový souhrn pro monoterapii u MM
Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT,
léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve
skupinách s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, v
porovnání se skupinami s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).
Tabulka 1. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s
mnohočetným myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu
Třídy orgánových systémů / Všechny nežádoucí účinky / Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Preferovaný termín Frekvence Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté Velmi časté
Pneumonie◊,a, infekce horních Pneumonie◊, a, neutropenická
cest dýchacích, neutropenická infekce
infekce, bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊, sinusitida, Časté
nazofaryngitida, rinitida Sepse ◊,b, bakteriemie, infekce
plic◊, bakteriální infekce dolních
Časté cest dýchacích, bronchitida◊,
infekce ◊, infekce močových chřipka◊, gastroenteritida◊,
cest◊,*, infekce dolních cest herpes zoster◊, infekce◊
dýchacích, infekce plic◊
Novotvary benigní, maligní Časté
a blíže neurčené (zahrnující Myelodysplastický syndrom◊,*
cysty a polypy)
Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Velmi časté
systému Neutropenie^ ,◊, febrilní Neutropenie^ ,◊, febrilní
neutropenie^,◊, neutropenie^,◊,
trombocytopenie^,◊, anémie, trombocytopenie^,◊, anémie,
leukopenie◊, lymfopenie leukopenie◊, lymfopenie
Časté
Pancytopenie◊
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Časté
Hypokalemie Hypokalemie, dehydratace
Poruchy nervového systému Velmi časté Časté
Parestezie Bolest hlavy

Časté
Periferní neuropatiec
Cévní poruchy Časté Časté
embolie◊,* Plicní Hluboká žilní trombóza^,◊,d
Respirační, hrudní a Velmi časté Časté
mediastinální poruchy Kašel Dušnost◊
Časté
Dušnost◊, rinorea
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté
Průjem, zácpa, bolest břicha, Průjem, zvracení, nauzea
nauzea

Časté
Zvracení, bolest v nadbřišku
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Časté


Abnormální testy
jaterních funkcí Abnormální testy jaterních funkcí
Poruchy kůže a podkožní Velmi časté Časté
tkáně Vyrážka, suchá kůže Vyrážka, pruritus











Poruchy svalové a kosterní Velmi časté
soustavy a pojivové tkáně Svalové spasmy
Časté
Myalgie, muskuloskeletální
bolest
Celkové poruchy a reakce Velmi časté Časté
v místě aplikace Únava, astenie, pyrexie Únava, astenie
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT
* Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků a
„Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie, lobární pneumonie, pneumonie zapříčiněná Pneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová pneumonie, mykoplazmová
pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, porucha plic, pneumonitida b
„Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse, pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse
c „Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: periferní neuropatie,
periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie. d
„Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza

Tabulkový souhrn pro kombinovanou terapii MM
Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů s kombinovanou
terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s lenalidomidem, které
pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami v pivotních studiích
mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem,
dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem
Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Infekce a infestace Velmi časté Časté
◊,◊◊, infekce horních cest

Pneumonie Pneumonie◊,◊◊, bakteriální, virové
dýchacích◊, bakteriální, virové a a mykotické infekce (včetně oportunních
mykotické infekce (včetně oportunních infekcí)◊, celulitida◊, sepse◊,◊◊, infekce
infekcí)◊, nazofaryngitida, faryngitida, plic◊◊, bronchitida◊, infekce dýchacích
bronchitida◊, rinitida cest◊◊, infekce močových cest◊◊, infekční

Časté
enterokolitida

Sepse ◊,◊◊, infekce plic◊◊, infekce
močových cest◊◊, sinusitida◊
Novotvary benigní, Méně časté Časté
maligní a blíže Bazocelulární karcinom^,◊ Akutní myeloidní leukemie◊,
neurčené
(zahrnující Spinocelulární karcinom^,◊,* myelodysplastický syndrom◊,
cysty a polypy) spinocelulární karcinom kůže^,◊,**
Méně časté
akutní leukemie T-buněk◊, bazocelulární
karcinom^,◊, syndrom nádorového
rozpadu










Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Poruchy krve a Velmi časté Velmi časté
lymfatického Neutropenie^ ,◊,◊◊, trombocytopenie^,◊,◊◊, Neutropenie^ ,◊,◊◊, trombocytopenie^,◊,◊◊,
systému anémie◊, hemoragická porucha^, anémie◊, leukopenie, lymfopenie
leukopenie, lymfopenie
Časté
Časté

Febrilní neutropenie^,◊, pancytopenie◊,
hemolytická anémie Febrilní neutropenie^,◊, pancytopenie◊
Méně časté Méně časté


autoimunní hemolytická

Hemolýza, Hyperkoagulace, koagulopatie
anémie, hemolytická anémie
Poruchy Méně časté
imunitního Hypersenzitivita^
systému
Endokrinní Časté
poruchy Hypotyreóza
Poruchy Velmi časté Časté
metabolismu a ◊,◊◊, hyperglykemie, Hypokalemie Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
výživy hypoglykemie, hypokalcemie◊, hypokalcemie◊, diabetes mellitus◊,
hyponatremie◊, dehyderatace◊◊, snížená hypofosfatemie, hyponatremie◊,
chuť k jídlu◊◊, pokles tělesné hmotnosti hyperurikemie, dna, dehydratace◊◊,

Časté
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles tělesné
hmotnosti
Hypomagnezemie, hyperurikemie,
hyperkalcemie+
Psychiatrické Velmi časté Časté
poruchy insomnie Deprese, Deprese, insomnie

Méně časté
Ztráta libida
Poruchy nervového Velmi časté Velmi časté
systému Periferní neuropatie◊◊, parestezie, Periferní neuropatie◊◊
závratě◊◊, třes, dysgeuzie, bolest hlavy
Časté
Časté Cévní mozková příhoda◊, závratě◊◊,
Ataxie, porucha rovnováhy, synkopa◊◊, synkopa◊◊, neuralgie
neuralgie, dysestezie
Méně časté
Intrakraniální krvácení^, tranzitorní
ischemická ataka, cerebrální ischemie
Poruchy oka Velmi časté Časté
rozmazané vidění Katarakta, Katarakta

Časté Méně časté


Snížená zraková ostrost Ztráta zraku
Poruchy ucha a Časté
labyrintu Ztráta sluchu (včetně hypakuze), tinitus








Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Srdeční poruchy Časté Časté
myokardu (včetně akutního)^,◊, Fibrilace síní◊,◊◊, bradykardie Infarkt
fibrilace síní◊,◊◊, městnavé srdeční
Méně časté selhání◊, tachykardie, srdeční selhání◊,◊◊,
Arytmie, prodloužený QT interval, flutter ischemie myokardu◊
síní, komorové extrasystoly
Cévní poruchy Velmi časté Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^, Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní trombóza a především hluboká žilní trombóza a
plicní embolie^,◊,◊◊, hypotenze◊◊ plicní embolie^,◊,◊◊
Časté Časté
Hypertenze, ekchymóza^ Vaskulitida, hypotenze◊◊, hypertenze
Méně časté
Ischemie, periferní ischemie, trombóza
intrakraniálních venózních sinů
Respirační, hrudní Velmi časté Časté
a mediastinální epistaxe^, kašel Dušnost◊,◊◊, Syndrom respirační tísně◊, dušnost◊,◊◊,
poruchy
Časté bolest pleury
◊◊, hypoxie◊◊
Dysfonie

Gastrointestinální Velmi časté Časté
poruchy Průjem◊,◊◊, zácpa◊, bolest břicha◊◊, Gastrointestinální hemoragie^,◊,◊◊,
nauzea, zvracení◊◊, dyspepsie, obstrukce tenkého střeva◊◊, průjem◊◊,
sucho v ústech, stomatitida zácpa◊, bolest břicha◊◊, nauzea, zvracení◊◊
Časté
Gastrointestinální krvácení (včetně
krvácení z konečníku, hemoroidálního
krvácení, peptického vředu s krvácením a
krvácení z dásně)^,◊◊, dysfagie
Méně časté
Kolitida, zánět slepého střeva
Poruchy jater a Velmi časté Časté
žlučových cest Zvýšená hladina alaninaminotransferázy, Cholestáza◊, hepatotoxicita,
zvýšená hladina hepatocelulární poškození◊◊, zvýšená
aspartátaminotransferázy hladina alaninaminotransferázy,

Časté abnormální testy jaterní funkce
◊
Méně časté Hepatocelulární poškození◊◊, abnormální
testy jaterní funkce◊, hyperbilirubinemie Selhání jater^
Méně časté
Selhání jater^









Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Poruchy kůže a Velmi časté Časté
podkožní tkáně

pruritus

Vyrážka◊◊, Vyrážka◊◊
Časté Méně časté
Kopřivka, hyperhidróza, suchá kůže,

kožní hyperpigmentace, ekzém, erytém
léková reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky ◊◊
Méně časté



léková reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky ◊◊, změny
zbarvení kůže, fotosenzitivní reakce
Poruchy svalové a Velmi časté Časté
kosterní soustavy a Svalová slabost◊◊, svalové spasmy, bolest Svalová slabost◊◊, bolest kostí◊, bolest
pojivové tkáně kostí◊, bolest a diskomfort svalové a a diskomfort svalové a kosterní soustavy
kosterní soustavy a pojivové tkáně a pojivové tkáně (včetně bolesti zad◊,◊◊)
(včetně bolesti zad◊,◊◊), bolest končetiny,
myalgie, artralgie◊ Méně časté

Časté
Otok kloubů

Otok kloubů
Poruchy ledvin a Velmi časté Méně časté
močových cest Renální selhání (včetně akutního)◊, ◊◊ Renální tubulární nekróza
Časté
Hematurie^, retence moči, inkontinence
moči

Méně časté
Získaný Fanconiho syndrom
Poruchy Časté
reprodukčního Erektilní dysfunkce
systému a prsu
Celkové poruchy a Velmi časté Velmi časté
reakce v místě Únava◊,◊◊, edém (včetně periferního Únava◊,◊◊
aplikace edému), pyrexie◊,◊◊, astenie, příznaky
podobné chřipce (včetně pyrexie, kašle, Časté
myalgie, muskuloskeletální bolesti, Periferní edém, pyrexie◊,◊◊,astenie
bolesti hlavy a ztuhlosti)

Časté
Bolest na hrudi◊,◊◊, letargie
Vyšetření Velmi časté
Zvýšená hladina krevní alkalické
fosfatázy

Časté


Zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu
Poranění, otravy Časté
a procedurální Pád, kontuze^
komplikace
◊◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
(NDMM), kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným myelomem léčených pomocí
lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem
+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku
*Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických hodnoceních u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem/dexamethasonem
v porovnání s kontrolními skupinami
** Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinickém hodnocení u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem
léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami
Tabulkový souhrn pro monoterapii
Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie myelodysplastických
syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u
pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem#
Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Infekce a infestace Velmi časté Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce Pneumonie◊
(včetně oportunních infekcí)◊
Časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí) ◊,
bronchitida
Poruchy krve a Velmi časté Velmi časté
lymfatického Trombocytopenie^,◊, neutropenie^,◊, Trombocytopenie^,◊, neutropenie^,◊,
systému leukopenie leukopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊
Endokrinní Velmi časté
poruchy Hypotyreóza
Poruchy Velmi časté Časté
metabolismu a Snížená chuť k jídlu Hyperglykemie◊, snížená chuť k jídlu
výživy
Časté


Přetížení železem, pokles tělesné
hmotnosti
Psychiatrické Časté
poruchy Změněná nálada◊,~
Poruchy nervového Velmi časté
systému Závratě, bolest hlavy

Časté
Parestezie
Srdeční poruchy Časté
Akutní infarkt myokardu^,◊, fibrilace
síní◊, srdeční selhání◊
Cévní poruchy Časté Časté
tromboembolické příhody, Hypertenze, hematom Žilní
především hluboká žilní trombóza
a plicní embolie^,◊
Respirační, hrudní Velmi časté
a mediastinální Epistaxe^
poruchy





Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Gastrointestinální Velmi časté Časté


poruchy



◊, nauzea, bolest zubů Průjem
◊, bolest břicha (včetně horní části
břicha), Průjem
nauzea, zvracení, zácpa

Časté
pocit sucha v ústech, dyspepsie
Poruchy jater a Časté Časté
žlučových cest Abnormální testy jaterní funkce Abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže a Velmi časté Časté
podkožní tkáně

Vyrážka, suchá kůže, pruritus Vyrážka, pruritus
Poruchy svalové a Velmi časté Časté
kosterní soustavy a

zad◊ Svalové spasmy, bolest svalové a kosterní Bolest
pojivové tkáně soustavy (včetně bolesti zad◊ a bolesti
končetin), artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a Časté
močových cest Renální selhání◊
Celkové poruchy a Velmi časté Časté
reakce v místě Únava, periferní edém, příznaky podobné Pyrexie
aplikace chřipce (včetně pyrexie, kašle,
faryngitidy, myalgie, muskuloskeletální
bolesti, bolesti hlavy)
Poranění, otravy a Časté
procedurální Pád
komplikace
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby myelodysplastických syndromů ~
Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů; nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.
Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu studie fáze 3 jsou zahrnuty do
souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena doplňková kontrola četnosti nežádoucích účinků vyhovujících
algoritmu studie fáze 2 a v případě, že četnost nežádoucích účinků ve studii fáze 2 byla vyšší než ve studii fáze 3, byl daný účinek zahrnut do
souhrnu údajů o přípravku pro EU s tou četností, v jaké se vyskytoval ve studii fáze 2.
# Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:
Studie fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl mezi lenalidomidem mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u 2 pacientů). o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v podílu mezi
lenalidomidem a placebem o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 1% rozdíl
v podílu mezi lenalidomidem a placebem o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 1% rozdíl v podílu
mezi lenalidomidem a placebem
Studie fáze 2 léčby myelodysplastických syndromů
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů léčených lenalidomidem, o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem,
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s lymfomem
z plášťových buněk léčených lenalidomidem
Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Infekce a infestace Velmi časté Časté


virové a mykotické infekce

Bakteriální, Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊, (včetně oportunních infekcí)◊,
nazofaryngitida, pneumonie◊ pneumonie◊
Časté
Sinusitida
Novotvary benigní, Časté Časté
maligní a blíže Reakce vzplanutí tumoru Reakce vzplanutí tumoru, spinocelulární
neurčené karcinom kůže^,◊, bazocelulární
(zahrnující cysty karcinom^,◊
a polypy)
Poruchy krve a Velmi časté Velmi časté
lymfatického Trombocytopenie^, neutropenie^,◊, Trombocytopenie^, neutropenie^,◊,
systému leukopenie◊, anémie◊ anémie◊
Časté Časté
Febrilní neutropenie^,◊ Febrilní neutropenie^,◊, leukopenie◊
Poruchy Velmi časté Časté
metabolismu a Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné Dehydratace◊, hyponatremie,
výživy hmotnosti, hypokalemie hypokalcemie

Časté
Dehydratace◊
Psychiatrické Časté
poruchy Insomnie
Poruchy nervového Časté Časté
systému Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní Periferní senzorická neuropatie, letargie
neuropatie

Poruchy ucha a Časté
labyrintu Vertigo
Srdeční poruchy Časté


Infarkt myokardu (včetně
akutního)^,◊,
srdeční selhání◊
Cévní poruchy Časté Časté
Hypotenze◊ Hluboká žilní trombóza◊, plicní
embolie^,◊, hypotenze◊
Respirační, hrudní Velmi časté Časté
a mediastinální

Dyspnoe◊ Dyspnoe◊
poruchy
Gastrointestinální Velmi časté Časté
poruchy Průjem◊, nauzea◊, zvracení◊, zácpa Průjem ◊, bolest břicha◊, zácpa
Časté
Bolest břicha◊

Poruchy kůže a Velmi časté Časté
podkožní tkáně Vyrážka (včetně alergické dermatitidy), Vyrážka
pruritus

Časté
Noční pocení, suchá kůže
Poruchy svalové a Velmi časté Časté
kosterní soustavy a

zad, svalová slabost◊, artralgie, Svalové spasmy, bolest zad Bolest
pojivové tkáně
Časté
bolest končetin

Artralgie, bolest končetin, svalová
slabost◊
Poruchy ledvin a Časté
močových cest Renální selhání◊
Celkové poruchy a Velmi časté Časté
reakce v místě Únava, astenie◊, periferní edém, příznaky Pyrexie◊, astenie◊, únava
aplikace podobné chřipce (včetně pyrexie◊, kašle)
Časté

Zimnice
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků ◊
Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby lymfomu z plášťových buněk Algoritmus použitý pro lymfom z plášťových buněk:
Kontrolovaná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u ≥ 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem
a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně
1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
Jednoramenná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více pacientů
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více pacientů

Souhrn pro kombinovanou terapii FL v tabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií (NHL-007 a NHL-008) od pacientů
s folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s
folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem
Třídy orgánových systémů / Všechny nežádoucí účinky / Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Preferovaný termín Frekvence Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté Časté
Infekce horních cest dýchacích Pneumonie◊, sepse◊, plicní
infekce, bronchitida,
Časté gastroenteritida, sinusitida,
infekce močových cest, Pneumonie◊, chřipka,
bronchitida, sinusitida, infekce celulitida◊
močových cest
Novotvary benigní, maligní Velmi časté Časté
a blíže neurčené (zahrnující Vzplanutí tumoru^ Bazocelulární karcinom^,◊
cysty a polypy)
Časté


Spinocelulární karcinom
kůže◊,^,+







Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Velmi časté
systému Neutropenie^ ,◊, anémie◊, Neutropenie^ ,◊
trombocytopenie^, leukopenie**
Časté

lymfopenie***
Anémie◊, trombocytopenie^,
febrilní neutropenie◊,
pancytopenie, leukopenie**,
lymfopenie***
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Časté
Snížená chuť k jídlu, Dehydratace, hyperkalcemie◊,
hypokalemie hypokalemie, hypofosfatemie,

Časté
hyperurikemie

Hypofosfatemie, dehydratace
Psychiatrické poruchy Časté
Deprese, insomnie
Poruchy nervového systému Velmi časté Časté
Bolest hlavy, závratě Synkopa

Časté
Periferní sensorická neuropatie,
dysgeuzie
Srdeční poruchy Méně časté
Arytmie◊
Cévní poruchy Časté Časté
embolie^,◊, hypotenze Hypotenze Plicní
Respirační, hrudní Velmi časté Časté
a mediastinální poruchy Dušnost◊, kašel Dušnost◊
Časté
Bolest orofaryngu, dysfonie
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté
Bolest břicha ◊, průjem, zácpa, Bolest břicha◊, průjem, zácpa,
nauzea, zvracení, dyspepsie stomatitida

Časté
Bolest v nadbřišku, stomatitida,
sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní Velmi časté Časté
tkáně Vyrážka*, pruritus Vyrážka*, pruritus
Časté
Suchá kůže, noční pocení,
erytém

















Poruchy svalové a kosterní Velmi časté Časté
soustavy a pojivové tkáně Svalové spasmy, bolest zad, Svalová slabost, bolest šíje
atralgie
Časté
Bolest končetin, svalová slabost,
muskuloskeletální bolest,
myalgie, bolest šíje
Poruchy ledvin a močových Časté
cest Akutní poškození ledvin◊
Celkové poruchy a reakce Velmi časté Časté
v místě aplikace Pyrexie, únava, astenie, Únava, astenie
periferní edém
Časté
Malátnost, zimnice
Vyšetření Velmi časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Pokles tělesné hmotnosti,
zvýšená hladina bilirubinu
v krvi
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
Algoritmus použitý pro folikulární lymfom:
Kontrolované hodnocení fáze 3: o
Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5,0 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence (%) v rameni léčeném
lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou nejméně u 1,0 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni
léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace) o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou nejméně u 1 %
pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
Jednoramenné hodnocení FL fáze 3: o Nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5,0 % pacientů
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s léčbou hlášené u ≥1,0 % pacientů
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u ≥1,0 % pacientů
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby folikulárního lymfomu
+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
*Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka **Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů
***Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických hodnoceních, je
následující tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.
















Tabulka 6. Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení přípravku na trh u
pacientů léčených lenalidomidem
Třídy orgánových Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
systémů / 3−4/Frekvence
Preferovaný
termín
Infekce a infestace Není známo Není známo
Virové infekce, včetně reaktivace viru Virové infekce, včetně reaktivace viru
způsobujícího herpes zoster a viru způsobujícího herpes zoster a viru
hepatitidy B hepatitidy B
Novotvary benigní, Vzácné
maligní a blíže Syndrom nádorového rozpadu


neurčené
(zahrnující
cysty a polypy
Poruchy krve Není známo
a lymfatického Získaná hemofílie
systému
Poruchy Vzácné Vzácné
imunitního Anafylaktická reakce^ Anafylaktická reakce^
systému
Není známo


Rejekce transplantovaného solidního
orgánu
Endokrinní Časté
poruchy Hypertyreóza

Respirační, hrudní
Méně časté
Plicní hypertenze


Vzácné
Plicní hypertenze

Není známo


a mediastinální
poruchy Intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální Není známo
poruchy Pankreatitida, perforace
v gastrointestinálním traktu (zahrnující
divertikulární perforaci, perforaci
tenkého a tlustého střeva)^
Poruchy jater a Není známo Není známo
žlučových cest Akutní selhání jater^, toxická Akutní selhání jater^, toxická hepatitida^
hepatitida^, cytolytická hepatitida^,
cholestatická hepatitida^, smíšená
cytolytická/cholestatická hepatitida^
Poruchy kůže a Méně časté
podkožní tkáně Angioedém

Vzácné
Stevens -Johnsonův syndrom^
toxická epidermální nekrolýza^

Není známo
Leukocytoklastická vaskulitida, léková
reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky^
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků
Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá teratogenní
léčivá látka, která u člověka způsobuje těžké život ohrožující vrozené vady.
Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u
thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství,
očekávají se u člověka teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení
udržovací dávkou lenalidomidu
Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu neutropenie
4. stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 %
vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM
2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby
lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii
IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností v
ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v
udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby]
ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu
trombocytopenie 3. a 4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,% [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve
studii IFM 2005-02).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla v ramenu RVd pozorována neutropenie 4. stupně v menší míře než
v kontrolním ramenu Rd (2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena v ramenu
RVd i Rd s obdobnou četností (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností v ramenu RVd ve srovnání
s kontrolním ramenem Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT
(15 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována nepravidelně (0,6 % u Rd a Rd18 v
porovnání s 0,7 % u MPT).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18)
v porovnání s MPT (11,1 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností neutropenie 4.
stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována vyšší
četnost febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u
MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 %
u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u
pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason).

• Pacienti s myelodysplastickými syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie 3.
nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících
placebo ve studii fáze 3). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 %
pacientů léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem
oproti 1,5 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3).

• Pacienti s lymfomem z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve
srovnání s 33,7 % u pacientů z kontrolního ramene ve studii fáze 2). Epizody febrilní
neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve
srovnání s 2,4 % u pacientů z kontrolního ramene.

• Pacienti s folikulárním lymfomem
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je v populaci s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (50,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve
srovnání s 12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximab). Všechny neutropenie 3. nebo 4. stupně
byly reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/nebo poskytnutí podpůrné péče
zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie (2,7 % u pacientů
léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících
placebo/rituximab).

Podávání lenalidomidu v kombinaci s rituximabem je také spojováno s vyšším výskytem
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem
ve srovnání s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Žilní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace
lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem a v menší míře u pacientů
léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s
mnohočetným myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk
léčených lenalidomidem v monoterapii (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní
trombóza v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se
známými rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů:
poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení);
respirační, hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní,
hemoroidální krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie);
poranění, otravy a procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce a závažné kožní reakce
V souvislosti s použitím lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS. V literatuře
byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.
Pacientům se závažnou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid
podáván (viz bod 4.4).

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací
lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární
a spinocelulární karcinomy kůže.

Akutní myeloidní leukemie
• Mnohočetný myelom
V klinických hodnoceních léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů,
kterým byl podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly
pozorovány případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických hodnoceních
nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v
kombinaci s dexamethasonem v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a
prednisonem.

• Myelodysplastické syndromy
Výchozí proměnné, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do
AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4).
Odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou
izolované delece 5q 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další
cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientů s komplexním karyotypem.
V post-hoc analýze údajů z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů byl
odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u
pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038). U pacientů s IHC-p53 pozitivitou byl pozorován nižší
výskyt progrese do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi (11,1 %)
než u pacientů bez odpovědi (34,8 %).

Porucha funkce jater
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa):
akutní selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu
se statinem.

Poruchy štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru (TFR) a syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Ve studii MCL-002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání
s 0 % pacientů v kontrolním ramenu. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly
hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. U pacientů s vysokým
MIPI v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením
léčby (minimálně jedna léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být vysoké riziko TFR. Ve studii
MCL 002 byl TLS zaznamenán u jednoho pacienta v každém z obou léčebných ramen. V podpůrné
studii MCL-001 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů; všechna hlášení měla závažnost 1. nebo
2. stupně a byla hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve
studii MCL-001 nebyl hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).

Ve studii NHL-007 bylo TFR hlášeno u 19/146 (13,0 %) pacientů v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 (0,7 %) pacientů v rameni placebo/rituximab. Většina
případů TFR (18 z 19) hlášených v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem se vyskytla
během prvních dvou cyklů léčby. Jeden pacient s FL v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem zaznamenal příhodu TFR 3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v
rameni užívajícím placebo/rituximab. Ve studii NHL-008 zaznamenalo TFR 7/177 (4,0 %)
pacientů s FL; (3 hlášení byla 1. stupně a 4 hlášení byla 2. stupně závažnosti); přičemž 1 hlášení
bylo považováno za závažné. Ve studii NHL-007 se TLS vyskytla u 2 pacientů s FL (1,4 %) v
rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a u žádného pacienta s FL v rameni užívajícím
placebo/rituximab; ani jeden pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně. Ve studii NHL-008 se TLS
vyskytla u 1 pacienta s FL (0,6 %). Tato jediná příhoda byla rozpoznána jako závažná nežádoucí
reakce 3. stupně. Ve studii NHL-007 nemusela být u žádného pacienta přerušena léčba
lenalidomidem/rituximabem z důvodu TFR nebo TLS.

Gastrointestinální poruchy
V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace
v gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s
fatálními následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až
150 mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg,
neexistují specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku
v těchto studiích byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje
zajistit podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na cereblon
zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů, což vede
k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního
lymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK
(Natural Killer) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U myelodysplastických syndromů s
delecí (5q) lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q).

Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu
závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou apoptózu nádoru.
Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a
proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a
IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově
diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného
refrakterního mnohočetného myelomu, jedné studii fáze 3 a jedné studii fáze 2 u
myelodysplastických syndromů a jedné studii fáze 2 u lymfomu z plášťových buněk a jedné
studii fáze 3 a jedné studii fáze 3 b u iNHL, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou
multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem
kontrolovaných studiích fáze 3 s paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u
kterých dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90 – 100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg
jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po měsících v případě absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese
onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od
randomizace do data progrese nebo úmrtí, (cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro
cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro
užívání lenalidomidu a 229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty
pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s
placebem umožněno přejít do druhého ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci (15,5 měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí
ve prospěch lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS byl
33,9 měsíců (95 % CI NE; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 19,0 měsíců (95 % CI 16,2;
25,6) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí
(CR), tak i v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016:

Tabulka 7: Souhrn údajů celkové účinnosti
Lenalidomid Placebo
(n = 231) (n = 229)
PFS posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95 % CI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,76); < 0,PFS2e
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); < 0,Celkové přežití
Mediána času OS, měsíce (95 % CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)
Výskyt přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); < 0,Následné sledování
Mediánf (min, max), měsíce: všichni přeživší pacienti 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese;
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými rameny.
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými léčebnými rameny.
e Exploratorní cílový parametr (PFS2) Užívání lenalidomidu pacienty ze skupiny s placebem, kteří přešli do druhé skupiny před
progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby. f
Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty. Uzávěrka údajů: 17. prosince 2009 a 1. února
IFM 2005-02
Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu
ASCT a dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení
hematologických parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace
lenalidomidem (25 mg/den 1. až den 28denního cyklu) byla udržovací dávka 10 mg jednou
denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po měsících v případě absence toxicity limitující dávku. Léčba měla pokračovat až do progrese
onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
(cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem
bylo randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro
užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové
hodnoty pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající
placebo nepřešli na léčbu lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající
lenalidomid byla přerušena v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla
pozorována nerovnováha v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci (31,4 měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu: (HR = 0,52; 95 % CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 40,měsíců (95 % CI 35,7; 42,4) v ramenu užívajícím lenalidomid versus 22,8 měsíců (95 % CI 20,7;
27,4) v ramenu užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v
podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování)
nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS byl
44,4 měsíců (39,6; 52,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 23,8 měsíců (95% CI 21,2; 27,3) ve
skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95 % CI 0,66; 0,98; p =
0,026) pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0)
ve skupině užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) ve skupině užívající
placebo. Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) pro lenalidomid
versus placebo. Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) ve skupině
užívající lenalidomid versus 88,1 měsíců (95% CI 80,7; 108,4) ve skupině užívající placebo.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a
dexamethasonu, jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u
pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty
k transplantaci, nebo byli vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá
transplantace.

Pacientům v ramenu dostávajícím lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván
perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11.
den a perorálně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných
21denních cyklů až po dobu osmi 21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům v ramenu užívajícím
lenalidomid a dexamethason (Rd) byl podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a
perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu
šesti 28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti v obou ramenech pokračovali v užívání Rd: perorálně
lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS –
progression free survival). Do studie byl zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty
randomizovanými do RVd a 260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické
výchozí charakteristiky a výchozí charakteristiky související s onemocněním byly u
pacientů mezi skupinami dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu
2015 (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce
(95% CI 34,0; 54,8) v ramenu užívajícím RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI 25,6; 38,2) v ramenu
Rd. Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd Rd
(3týdenní cykly × 8) (4týdenní cykly × 6)
(n = 263) (n = 260)
PFS (měsíce) posouzené IRAC
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 (0,62; 0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,72 (0,56; 0,94); 0,Odpověď – n (%)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Mediáne (min, max): všichni pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS =
přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď; a
Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu. b
Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby. c
Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými skupinami (RVd:Rd).
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Datum uzávěrky údajů: 1. prosince 2016
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného
sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR =
0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % ve skupině RVd
oproti 44,7 % ve skupině Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci kmenových buněk.
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené
studii fáze 3 se 3 rameny (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší
65 let, nebyli kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových
buněk zamítli nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo
jiného důvodu. Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po
dvě různě dlouhá časová období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct
28denních cyklů [72 týdnů,skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT)
po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1)
do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (≤versus > 75 let), stadia (ISS stadia I a II versus stadium III), a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21.
den 28denních cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15.
a 22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly
upraveny dle věku a renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána
dávka dexamethasonu 20 mg denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem
pacientům byla během studie profalykticky podávána antikoagulancia (nízkomolekulární
heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do
studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, pacienty randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické
parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve ramenech vyrovnané: Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění:
Z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální
insuficienci (clearance kreatininu ([Clcr] < 30 ml/min). Medián věku byl 73 ve 3 ramenech.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3.
březnu 2014, kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 45,měsíců:



Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
Rd Rd18 MPT
(n = 535) (n = 541) (n = 547)
PFS – (měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediánª PFS času, měsíce (95 % CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)
Poměr rizika [95 % CI]c, p-hodnotad
Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e (měsíce)
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)
CI)b
HR [95 % CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS –měsíce (95 % CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)
Poměr rizika [95 % CI] c, p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Následné sledování (měsíce)
Mediánf (min, max): všichni 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
pacienti
Myelomová odpověďg n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR, nebo
PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi - (měsíce)h
Mediána (95 % CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)
AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR =
poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group); IRAC =
Nezávislá revizní a posudková komise (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maximum; min
= minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; R
= lenalidomid; Rd = Rd podané až do zdokumentovámí progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu 18 cyklů; SE =
standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus. a
Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu. b
95 % CI okolo mediánu. c
Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami. d
P-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými léčebnými skupinami. e
Explorativní cílový parametr (PFS2) f
Medián je jednorozměrná statistika bez cenzorované úpravy. g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka údajů = 24.
května 2013) h
Uzavírka údajů 24. května 2013
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené studii (MM-015) fáze 3, se 3 paralelními rameny u pacientů, kterým bylo let nebo více a jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala
lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie
lenalidomidem až do progrese onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně
cyklů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen.
Pacienti byli randomizováni dle věku (75 vs. > 75 let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium
III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně v 1. až
4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklů) k indukční terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni
dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg
perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do
studie bylo zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, do MPR+p a 154 pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly ve 3 ramenech vyrovnané: především
přibližně 50 % pacientů zařazených do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS
stadium III, clearance kreatininu < 60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a
MPR+p a 72 ve skupině MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013,
kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10 – Souhrn údajů celkové účinnosti

MPR+R MPR+p MPp +p
(n = 152) (n = 153) (n = 154)
PFS (měsíce) posouzené zkoušejícím

Mediána PFS času, měsíce (95 % CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 13,1 (12,0; 14,8)
15,7)

Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0, MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0, MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,60; 1,01); 0, PFS2 (měsíce) ¤
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0, MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0, MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0, Celkové přežití (měsíce)
Mediána OS času, měsíce (95 % CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 53,9 (47,3; 64,2)
60,6)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0, MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0, MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0, Sledování (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Myelomová odpověď - posouzená
zkoušejícím n (%)
CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) (měsíce)
Mediána (95 % CI) 26,5 (19,4; 35,
12,4 (11,2; 12,0 (9,4; 14, 13,9)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS = celkové přežití; p =
placebo; P = prednison; PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění, VGPR =
velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu ¤
PFS2 (explorativní parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie
antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.
Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 (ECOG E4A03) byla provedena u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno
do ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21.
den každých 28 dní a dexamethason 40 mg/den 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každých 28 dní
po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/nízkou
dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21. den každých 28 dní a
nízká dávka dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. V ramenu s
lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno
přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) v ramenu s lenalidomidem/standardní dávkou
dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu/nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010)
kontrolovaných paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali
předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný.
Ze 353 pacientů ve studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 %
ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo
44,6 % ve věku 65 let nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. – 28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku
placeba 1. - 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně
40 mg dexamethasonu jednou denně 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého 28denního cyklu po
první 4 cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně
1. – 4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V
obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese (time to progression,
TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve
skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině
len/dex a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u
skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a
srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou
skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového
parametru účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Četnost úplných
odpovědí a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině
placebo/dex, a to v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií,
aby pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne.
Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95 % interval
spolehlivosti: 44,3; 73,1) u pacientů léčených len/dex (n = 353) oproti 20,1 týdnům (95 % interval
spolehlivosti: 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dex (n = 351). Medián přežití bez progrese
(progression free survival) činil 48,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 36,4; 62,1) u pacientů
léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 16,1; 20,1) u pacientů léčených
placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex a 23,1 týdne
(min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a
celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a
to v obou studiích. Medián celkového přežití (overall survival) v rozšířené analýze pokračovací léčby
souhrnných studií je 164,3 týdny (95 % interval spolehlivosti: 145,1; 192,6) u pacientů léčených len/dex
oproti 136,4 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 113,1; 161,7) u pacientů léčených placebem/dex.
Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po progresi
onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala
statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené len/dex oproti skupině léčené
placebem/dex (HR = 0,833, 95 % interval spolehlivosti = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby
– souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto
pořadí)
Cílový parametr len/dex placebo/dex
(n=353) (n=351)
Čas do události HR [95 % interval
spolehlivosti]
Hodnota pa
Čas do progrese 60,1 20,1 0,350 [0,287; 0,426],
Medián [95 % interval [44,3; 73,1] [17,7; 20,3] p < 0,spolehlivosti], týdny
Přežití bez progrese 48,1 [36,4; 20,0 [16,1; 0,393 [0,326; 0,473],
Medián [95 % interval 62,1] 20,1] p < 0,spolehlivosti], týdny
Celkové přežití 164,3 [145,1; 136,4 [113,1; 0,833 [0,687; 1,009],
Medián [95 % interval 192,6] 161,7] p = 0,spolehlivosti], týdny
Četnost celkového přežití po 82 % 75 %
roce
Četnost odpovědí Pravděpodobnost [95 %
interval spolehlivosti],
hodnota pb
Celková odpověď [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,Úplná odpověď [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001
a Dvoustranný log-rank test, který porovnává křivky přežití mezi léčebnými skupinami.
b Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v
důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně,
spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami
nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná, 3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální
dávky lenalidomidu (10 mg a 5 mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a
multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-
004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.

Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg
lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání
výskytu odpovědi při nezávislosti na trasfuzi v ramenech s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti ramenu
s placebem (16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U
pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba
ukončena. Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě
pokračovat, pokud nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. U
pacientů, kteří v úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné
erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo
pokračování v léčbě vyššími dávkami lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg,
sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u
pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 12. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze) a
MDS- 003, „intent to treat“ populace
Cílový parametr MDS-n = MDS-n = 10 mg†
n = 5 mg††
n = Placebo*
n = 10 mg
n = Nezávislost na transfuzi
(≥ 182 dní)#
38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %)
Nezávislost na transfuzi
(≥ 56 dní)#
42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %)
Medián do nezávislosti na
transfuzi (týdny)
4,6 4,1 0,3 4,Medián trvání nezávislosti na
transfuzi (týdny)
NR∞ NR NR 114,Medián zvýšení hemoglobinu,
g/dl
6,4 5,3 2,6 5,† Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.
†† Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.
* Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu ve dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti
po 16 týdnech léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.
#Spojené se zvýšením hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosaženo (tzn. medián nebyl dosažen).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní)
dosaženo u významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg
lenalidomidu v porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou
abnormalitou izolované delece 5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na
transfuzi erytrocytů 27 pacientů (57,4 %).

Medián času nezávislosti na transfuzi v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů. Medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi nebyl dosažen v žádném léčebném ramenu, u pacientů léčených
lenalidomidem by však mohl překročit 2 roky. Medián zvýšení hemogloginu (Hgb) oproti výchozí
hodnotě činil v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (v ramenu léčeném 10 mg
lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 %
pacientů), hodnocení kvality života (Health Related Quality of Life, HRQoL) a progrese do akutní
myeloidní leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního
cílového parametru ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu
u velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Medián času nezávislosti na
transfuzi činil 4,1 týdnů. Medián doby trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián
zvýšení hemogloginu (Hgb) činil 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u
40,9 %, resp. 30,7 % pacientů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený
erytropoetickými stimulancii.

Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii lékem zvoleným
zkoušejícím u pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát
(studie MCL-002).
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným
lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí
adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie
také museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba
zvolená zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (D1 až
D21) opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacientům se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla podávána nižší počáteční dávka
lenalidomidu, 10 mg jednou denně ve stejném dávkovacím režimu.

Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním
ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů a
žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet
předchozích terapií.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).

Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“ (ITT) byly hodnoceny nezávislou revizní komisí
(independent review committee, IRC) a jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace
Lenalidomidové rameno
n = Kontrolní rameno
n = PFS
PFS, mediána [95% CI]b (týdny)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]
Sekvenční HR [95% CI]e 0,61 [0,44; 0,84]
0,004 Sekvenční log-rank test, p-hodnotae
Odpověďa, n (%)
Úplná odpověď (CR)

(4,7)

(0,0)
Částečná odpověď (PR)
Stabilní onemocnění (SD)b
Pokročilé onemocnění (PD)
Neprovedené/Chybějící
60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20,0)
18 (10,6)
(10,7)
44 (52,4)
26 (31,0)
(6,0)
ORR (CR, Cru, PR), n (%) [95% CI]c
p-hodnotae
68 (40,0) [32,58;
47,78]
(10,7)d [5,02; 19,37]
< 0,CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c
p-hodnotae
(4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]
0,Trvání odpovědi, mediána [95% CI]
(týdny)
69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]
Celkové přežití
HR [95% CI]c
Log-rank test, p-hodnota

0,89 [0,62, 1,28]
0,CI = interval spolehlivosti; CRR = poměr úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď
nepotvrzená; DMC = Výbor pro monitorování dat (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR
= poměr rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z plášťových buněk
(Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nestanovitelné; ORR = poměr celkové
odpovědi; PD = pokročilé onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT =
transplantace kmenových buněk; SD = stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.
c Průměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.
d Stratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), dobu od
poslední předchozí systémové protilymfomové terapie do první podané dávky (< 6 měsíců a ≥ 6 měsíců),
předchozí transplantaci kmenových buněk (ano nebo ne) a index MIPI na počátku studie (nízké, střední a
vysoké riziko).
e Sekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log- rank
testu nárůstu velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze
sledování událostí v době, kdy se konalo třetí setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými
událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený sekvenční poměr rizika a tomu odpovídající 95% interval
spolehlivosti jsou zobrazeny.

V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných úmrtí do 20 týdnů v
ramenu s lenalidomidem 22/170 (13 %) případů v porovnání s 6/84 (7 %) případy v kontrolním ramenu.
U pacientů s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (viz bod
4.4).

Folikulární lymfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, nebo 3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení
zkoušejícího nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni
nejméně jednou předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů po dobu 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla
375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2.
až 5. cyklu. Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu
pacienta (body surface area, BSA) při použití aktuální tělesné hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly
mezi 2 léčebnými skupinami obdobné.

Primárním cílem studie bylo porovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s
rituximabem a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL.
Stanovení účinnosti bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za
použití kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale
bez pozitronové emisní tomografie (positron emission tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo porovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s
rituximabem s rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat
účinnost rituximabu a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících
dalších parametrů účinnosti: poměru celkové odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání
odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu
následného sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika
(HR) (95% interval spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky
účinnosti v populaci s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 14.

Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem- studie CC-
5013-NHL-007
FL
(n = 295)
Lenalidomid a rituximab Placebo a rituximab
(n = 147) (n = 148)

Přežití bez progrese (PFS) (Pravidla upravená dle EMA)
Medián PFSa (95% CI) (měsíce) 39,4 13, (25,1; NE) (11,2; 16,0)
HR [95% CI] 0,40 (0,29; 0,55)b
p-hodnota <0,0001c
Objektivní odpověďd (CR + PR), 118 (80,3) 82 (55,4)
n (%) (IRC, 2007 IWGRC) (72,9; 86,4) (47,0; 63,6)
95% CIf

Úplná odpověďd, 51 (34,7) 29 (19,6)
n (%) (IRC, 2007 IWGRC) (27,0; 43,0) (13,5; 26,9)

95% CIf

Trvání odpovědid (medián) (měsíce) 36,6 15,95% CIa (24,9; NE) (11,2; 25,0)

Celkové přežitíd,e (OS)
Poměr OS ve 2 letech 139 (94,8) 127 (85,8)
% (89,5; 97,5) (78,5; 90,7)
HR [95% CI] 0,45 (0,22; 0,92)b
Následné sledování
Medián trvání sledování (měsíce) (min,
max) 29,2 27, (0,5; 50,9) (0,6; 50,9)
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu. b
Poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. c
p-hodnota je založená na log-rank testu d
Sekundární a explorativní cílové parametry nejsou α-kontrolovány e
S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno 11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní skupině. f
Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.
Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY - CC-5013-NHL-Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a)
nebo MZL, dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR
nebo SD do konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného
období. Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející
systémovou léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty,
kteří byli refrakterní k rituximabu (žádná odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě
rituximabem nebo dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo
do progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22.
den) a 1. den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby.
Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (body
surface area, BSA) při použití aktuální tělesné hmotnosti pacienta.

Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby u
jednoho ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako
primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny
(IWGRC) z roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např. DoR.

Tabulka 15: Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) - studie CC-5013-NHL-
008

Všichni pacienti Pacienti s FL

Refrakterní Refrakterní Refrakterní Refrakterní
k rituximabu: k rituximabu: k rituximabu: k rituximabu:
Celkem Ano Ne Celkem Ano Ne
n=187 a n=77 n=110 n=148 n=60 n= ORR, n (%) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
(CR+CRu+PR
)

CRR, n (%) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
(CR+CRu)

Počet n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=pacientů
s odpovědí

% pacientů 93,0 90,4 94,5 94,3 96,0 93,s DoR b (85,1; 96,8) (73,0; 96,8) (83,9; 98,2) (85,5; (74,8; 99,4) (81,0; 97,9)
≥ 6 měsíců 97,9)
(95% CI) c
% pacientů 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,s DoR b (67,4; 87,0) (51,2; 86,6) (67,5; 90,9) (65,5; (43,0; 89,8) (64,8; 91,0)
≥ 12 měsíců 88,3)
(95% CI) c
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby (induction efficacy
evaluable, IEE) b
Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí, cokoliv nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.
Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je
založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s lenalidomidem u všech podskupin pediatrické populace v případech nádorových onemocnění
zralých B buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných
formách, S(-) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs. Lenalidomid je obecně
rozpustnější v organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a
maximální plazmatické koncentrace dosahuje mezi 0,5 až 2 hodinami po užití dávky. U pacientů i u
zdravých dobrovolníků roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) přímo úměrně se zvyšováním dávky. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci
léčivého přípravku. Relativní expozice S- a R- enantiomerů lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 %
a 44 % v uvedeném pořadí.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod
křivkou koncentrace v čase (AUC) a 50 % poklesu u Cmax v plazmě. V hlavních registračních studiích
u pacientů s mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy, při kterých byla stanovena
účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem
potravy. Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je
podobná u pacientů s MM, MDS a MCL.

Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen v spermatu člověka (< 0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý
přípravek je v spermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání
látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k
metabolickým interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá
inhibiční účinek na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto
je nepravděpodobné, že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při
podávání se substráty těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu
prsu (BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP) MRP1, MRP2 nebo
MRP3, přenašečů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických
aniontů 1B1 (OATP1B1), přenašečů organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2, proteinu
mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE – multidrug and toxin extrusion) MATE1 a
neobvyklých přenašečů organických kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových
solí u člověka (BSEP – bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1Ba OCT2.

Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance
byl u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
močí. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky.
Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté
míry aktivně secernován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně hodiny a u pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo s
lymfomem z plášťových buněk se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší lidé
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky
lenalidomidu u starších lidí. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém
rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). U
starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální
clearance kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroftova-Gaultova
vzorce. Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (< 50 ml/min) úměrně klesá celková
clearance lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin a 5násobně u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou
zahrnující pacienty s normální funkcí ledvin i pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas
lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více
než 9 hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin (< 50 ml/min).
Porucha funkce ledvin neměla vliv na absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmax
byly u zdravých jedinců a pacientů s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého
přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené
úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s lehkou poruchou funkce jater (n = 16,
celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a
naznačují, že lehká porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě).
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce
jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný účinek na clearance
lenalidomidu u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v
dávkách od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid
způsobuje vnější malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních
končetin (zahnuté, zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo
polydaktylie) u potomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto léčivou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální účinky (změny barvy, červená ložiska na
různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
malformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky po perorálním podání u
hlodavců byly > 2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům
po dobu až 26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst mineralizace v ledvinných
pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No
observed adverse effect level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato
hodnota je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC
expozice). Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily
mortalitu a významné toxické účinky (podstatný úbytek tělesné hmotnosti, snížení počtů erytrocytů,
leukocytů a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně
a lymfatické tkáně). Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo
za následek reverzibilní změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru
myeloidních/erytroidních buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné
dávce u člověka na základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné
účinky na úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly
realizovány.

Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při
dávce 10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl
být i přímý. Při dávkách 10 a 20 mg/kg/den byly zjištěny také odchylky ve stavbě kostry a měkkých
tkání plodu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Tobolka

Lenalidomide G.L. Pharma 5 mg tvrdé tobolky
Brilantní modř FCF (E 133)
Oranžová žluť (E 110)
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Lenalidomide G.L. Pharma 10 mg tvrdé tobolky
Brilantní modř FCF (E 133)
Červeň Allura AC (E 129)
Tartrazin (E 102)
Oranžová žluť (E 110)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Lenalidomide G.L. Pharma 15 mg tvrdé tobolky
Brilantní modř FCF (E 133)
Červeň Allura AC (E 129)
Tartrazin (E 102)
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Lenalidomide G.L. Pharma 25 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Potisková barva
Šelak
Propylenglykol (E 1520)
Černý oxid železitý (E 172)
Hydroxid draselný (E 525)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička s blistry z polyvinylchloridu (PVC)/ polychlortrifluorethylenu (PCTFE)/Al, blistr obsahuje
tobolek.

Velikost balení: 7 nebo 21 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti
balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s kůží, je nutné
ji okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do kontaktu se
sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit
do uzavíratelného plastového polyethylenového sáčku a zlikvidovat v souladu s místními požadavky.
Ruce je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření,
že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lenalidomide G.L. Pharma 5 mg tvrdé tobolky: 44/011/20-C
Lenalidomide G.L. Pharma 10 mg tvrdé tobolky: 44/012/20-C
Lenalidomide G.L. Pharma 15 mg tvrdé tobolky: 44/013/20-C
Lenalidomide G.L. Pharma 25 mg tvrdé tobolky: 44/014/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 12.


10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 2.