Lenalidomid sandoz

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách, S(-)
a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs obou. Lenalidomid je obecně rozpustnější
v organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a
maximální plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů i u zdravých
dobrovolníků roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrací v čase (AUC)
úměrně se zvyšováním dávky. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého přípravku.
Relativní expozice S- a R- enantiomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 %, respektive 44 %.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20 % poklesu plochy pod
křivkou koncentrace-času (AUC) a 50 % poklesu u Cmax v plazmě. V hlavních registračních studiích u
pacientů s mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy, při kterých byla stanovena
účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy.
Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je podobná u
pacientů s MM, MDS a MCL.


Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen ve spermatu u člověka (< 0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý
přípravek je ve spermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz
bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým
interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné,
že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty
těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu


prsu (BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3,
přenašečů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických aniontů
1B1 (OATP1B1), přenašečů organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové
a toxinové extruze (MATE – multidrug and toxin extrusion) MATE1 a neobvyklých přenašečů
organických kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových
solí u člověka (BSEP – bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3
a OCT2.

Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl
u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
močí. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky.
Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry
aktivně secernován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a u
pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo lymfomem
z plášťových buněk se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší pacienti
Žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky lenalidomidu u starších lidí
nebyly provedeny. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém rozmezí 39 až let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). Jelikož u starších
pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je
vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální clearance
kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (< 50 ml/min) úměrně klesá celková clearance
lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u subjektů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a
5násobně u subjektů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou zahrnující subjekty s
normální funkcí ledvin i subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas lenalidomidu
se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více než 9 hodin u
pacientů se sníženou funkcí ledvin (< 50 ml/min). Porucha funkce ledvin neměla vliv na absorpci
lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmax byly u zdravých jedinců a pacientů s poruchou
funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno
v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin
jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s lehkou poruchou funkce jater (n = 16,
celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a
naznačují, že lehká porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě).


Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou
funkce jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný vliv na clearance
lenalidomidu u dospělých pacientů.