Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 50 mg.
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 100 mg.
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 150 mg.
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 200 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety
Narůžovělé oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 10 mm x 5 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „50“ na druhé straně.
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety
Tmavě žluté oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 13 mm x 6 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety
Lososově růžové oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 15 mm x 7 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety
Modré oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 16,5 mm x 7,5 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Lacosamide Glenmark je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií.
Lacosamide Glenmark je indikován jako přídatná léčba
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících
a dětí od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky.
Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti od věku 2 let je souhrnně uvedeno v následující
tabulce.
Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin.
Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté,
aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané
dávky v období 6 hodin před další dávkou, má by být informován, aby počkal a užil další dávku
lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.
Dospívající a děti s tělesnou hmotnostní od 50 kg a dospělí
Počáteční dávka Titrace (navyšování dávky) Maximální doporučená
dávka
Monoterapie: 50 mg dvakrát
denně (100 mg/den) nebo mg dvakrát denně (mg/den)
Přídatná léčba: 50 mg
dvakrát denně (100 mg/den)
50 mg dvakrát denně (mg/den) v týdenních
intervalech
Monoterapie: až 300 mg
dvakrát denně (600 mg/den)
Přídatná léčba: až 200 mg
dvakrát denně (400 mg/den)
Alternativní počáteční dávka* (je-li třeba):
200 mg jednotlivá nasycovací dávka následovaná dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den)
*Podání nasycovací dávky lze zahájit u pacientů v situacích, kdy lékař stanoví, že je třeba rychlého dosažení ustáleného stavu
plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k
potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno při akutních stavech, jako je status epilepticus.
Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg*
Počáteční dávka Titrace (navyšování dávky) Maximální doporučená
dávka
Monoterapie a přídatná
léčba: 1 mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den)
mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den) v týdenních
intervalech
Monoterapie:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 10 kg až
< 40 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 40 kg až
< 50 kg
Přídatná léčba:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 10 kg až
< 20 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 20 kg až
< 30 kg
- až 4 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 30 kg až
< 50 kg
* Děti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají začínat léčbu lakosamidem 10 mg/ml sirup.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu
zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě
posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími
účinky.
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních
intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg
dvakrát denně (600 mg/den).
U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují další
antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou
léčbu.
Přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných
tonickoklonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu
zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden
zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát
denně (400 mg/den).
Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na
tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než hmotností
(mg).
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se
použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je doporučena
maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 40 do méně
než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den).
Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo
při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. Má
se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg je v důsledku
zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je
doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz
body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den).
Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na
monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo
přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů)
U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých může být léčba lakosamidem také
zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací
dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět v
souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být
podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací
lakosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s
přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu těžké srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální
nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je
status epilepticus.
Přerušení léčby
Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo snižovat denní dávky o 200 mg/den
(u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo
100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine těžká srdeční
arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid
vysadit.
Zvláštní populace
Starší pacienti (nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem
spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce
ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména
s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin CLCR>ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u
dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka
200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (CLCR≤30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka
mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být
použita počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2x denně první týden léčby. U
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤
30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální
dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny
celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je
třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s
neznámou farmakologickou účinností).
Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu
funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována
nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.
Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky.
Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).
Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze tehdy,
pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity
onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.
Pediatrická populace
Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných
tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto
skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti
Nasycovací dávka
Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s
tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.
Způsob podání
Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo
bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ
a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky
také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto
rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid.
Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně
má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či
chování (viz bod 4.8).
Srdeční rytmus a vedení vzruchu
V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce.
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například
pacientům se známými poruchami převodu nebo s těžkým srdečním onemocněním (např.
ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních
sodíkových kanálů) nebo pacientům léčeným přípravky ovlivňujícími srdeční převod, včetně
antiarytmik a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.
U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny
fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností
po uvedení přípravku na trh.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV
blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných
případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími
proarytmickými stavy.
Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný
tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy, mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali okamžitou
lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.
Závrať
Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných
poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se
neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).
Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů
U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických
záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit
pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu
záchvatu.
Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů.
Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se
mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léčivými přípravky, které
mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu),
nebo těm, kteří užívají antiarytmika. Analýza podskupin pacientů v klinických studiích souběžně
užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.
In vitro údaje
Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k
indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách
dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech
transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné
katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.
In vivo údaje
Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu.
Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce
200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval
farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce mg 2x denně).
Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (v dávce 40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval
systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2Cpravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.
Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazol) a CYP3A(např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), která může vést ke zvýšené systémové
expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě in vitro
údajů.
Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou
středně silně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito
enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.
Antiepileptika
Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace
karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly
karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých
věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antileptickými léčivými přípravky, které jsou
známy jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách),
vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17% u pediatrických pacientů.
Perorální kontraceptiva
Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními
kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném
podávání obou přípravků ovlivněny.
Různé
Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani
žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.
Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve
farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem,
farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.
Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými
léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách nepovažují za pravděpodobné.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat plánované
rodičovství a antikoncepci.
Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit.
Těhotenství
Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik
Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených kvůli epilepsii je
dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený
výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla
však zatím objasněna.
Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně
na matku i plod.
Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu
Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u
potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku
jednoznačně nepřevyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné
užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.
Kojení
Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.
Fertilita
Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility nebo reprodukce samců a samic potkanů v
dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických
hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba
lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění.
Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně
nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na tyto činnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem
a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji
uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a
diplopie, které byly obvykle lehké nebo středně těžké. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky
je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a
gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů
užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem
vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě.
Incidence CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.
Na základě analýzy údajů noninferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s
karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky
lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků
byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.
Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších s
idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
(PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných
klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS
patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie
3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky
byly závratě a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby
lakosamidem byly závratě a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích
a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V
každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza(1)
Poruchy
imunitního systému
léková
hypersenzitivita (1)
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)(1,2)
Psychiatrické
poruchy
deprese
stavy zmatenosti
insomnie(1)
agresivita
agitovanost(1)
euforická nálada(1)
psychotická porucha(1)
sebevražedný pokus(1)
sebevražedné
představy
halucinace(1)
Poruchy nervového
systému
závratě
bolest
hlavy
myoklonické záchvaty
(3)ataxie
porucha rovnováhy
porucha paměti
kognitivní poruchy
somnolence
třes
nystagmus
synkopa(2)
poruchy koordinace
dyskineze
konvulze
hypestezie
dysartrie
poruchy pozornosti
parestezie
Poruchy oka diplopie rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
tinitus
Srdeční poruchy atrioventrikulární
blokáda (1,2)
bradykardie(1,2)
fibrilace síní (1,2)
flutter síní (1,2)
ventrikulární
tachyarytmie(1)
Gastrointestinální
poruchy
nauzea zvracení
zácpa
flatulence
dyspepsie
sucho v ústech
průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální výsledky
jaterních testů(2)
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů
(> 2x ULN) (1)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus
vyrážka (1)
angioedém (1)
kopřivka (1)
Stevens-Johnsonův
syndrom(1)
toxická epidermální
nekrolýza (1)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
svalové spasmy
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
porucha chůze
astenie
únava
podrážděnost
pocit opilosti
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pád
lacerace kůže
kontuze
(1)Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
(2)Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
(3)Hlášeno ve studiích PGTCS.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout
nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa,
bradykardie).
V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního
stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 %
pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády
druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem
hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie
porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a
karbamazepinu srovnatelný.
Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a
neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií
(n=364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s
karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %)
pacientů s karbamazepinem CR.
Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo
hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.
Abnormální výsledky laboratorních testů
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními
záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů
jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo
podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také
známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují
různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých
orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů od 1 měsíce do méně než let a 343 pacientů od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku
od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal
bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům
mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován.
Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida,
faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u
pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10).
Starší pacienti
Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve
vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů
do 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší
výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným
u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. To bylo
hlášeno u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších
dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u
lakosamidu v 21,0% (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů.
Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm, které byly pozorovány v
aktivní srovnávací skupině.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Symptomy pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně
spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.
• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly
klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky
lakosamidu.
• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, epileptické záchvaty
(generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Poruchy srdečního vedení, šok a
kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním jednorázovém
předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.
Léčba
Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v
obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18
Mechanismus účinku
Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepeného noninferiorního
srovnávání s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u
nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované
parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k
užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na
dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den
u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem
a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana–Meiera.
Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95% CI: -5,5, 2,8). Odhady
frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené
lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také
podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka
zvýšena na více než 400 mg/den.
Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve věku 16 až let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,% pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.
Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v
kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se nelišila od 400 mg/den a byla pacienty
hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den
nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo
zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost
a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s
nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti
záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.
Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí od 2 let a u
dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých
s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny
úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným extrapolačním principem byla potvrzena dvojitě zaslepenou
randomizovanou placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie se skládala z 8týdenního výchozího
období, po němž následovalo 6týdenní titrační období. Způsobilí pacienti se stabilním režimem
dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, kteří zaznamenali nejméně 2 parciální záchvaty během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů do 21 dnů v období 8 týdnů před vstupem do výchozího období studie,
byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172) nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u osob vážících méně než 50 kg nebo 100 mg/den u
subjektů o hmotnosti 50 kg nebo více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byla dávka
lakosamidu upravena na 1 nebo 2 mg/kg/den u subjektů vážících méně než 50 kg a na 50 nebo
mg/den u jedinců s hmotností nad 50 kg v týdenních intervalech, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky
pro udržovací období.
Aby subjekty mohly vstoupit do 10týdenního udržovacího období, musely v posledních 3 dnech titrace
dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti. Subjekty měly v průběhu
udržovacího období zůstat na stabilní dávce lakosamidu nebo byly vyřazeny a vstoupily do zaslepeného
období snižování dávky.
Za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,0003) a klinicky významné snížení frekvence parciálních záchvatů při porovnání mezi skupinami s
lakosamidem a s placebem. Percentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo
31,72% (95% CI: 16,342, 44,277).
Celkově se za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období snížil výskyt záchvatů alespoň o 50%
u subjektů užívajících lakosamid v 59,2% případů oproti 33,3% případů ve skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná podle modelu „Pediatric Quality of Life Inventory“ ukázala, že subjekty v
skupinách s lakosamidem a s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím
v průběhu celého období léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s
paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní
prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a
18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid
n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí
≥ 12 až < 18 let bylo léčeno LCM a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.
Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
N=Lakosamid
N=Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lacosamidum – Placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou Kaplan-
Meier (%)
17,2 31,95% SI 10,4; 24,0 22,8; 39,Lacosamidum – Placebo 14,
95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet
lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného
lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Tablety a sirup s
lakosamidem jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.
Distribuce
Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %.
Biotransformace
95 % dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě, nebo ve formě metabolitů. Celý průběh
metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit
lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě u člověka byla
ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly
nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl
metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání
farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem (s funkčním CYP2C19) a jedinci
s nízkým stupněm metabolismu (s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný
rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné
klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou
důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 %
plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou
účinnost.
Eliminace
Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a
intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v
moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika
je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování
dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace. Plazmatická koncentrace
se zvyšuje s akumulačním faktorem 2.
Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému
perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s
terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace
Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod
4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila
koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním
neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání
vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny
vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.
Porucha funkce jater
Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické
koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin
u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20%
zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena
(viz bod 4.2).
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou
populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností.
Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen.
Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance
byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin
(viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem
kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a
pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u
dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu
se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x denně a nepřekročily 600 mg/den.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností
10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s
tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s
tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo
vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u
člověka.
Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním
lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku
(pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí
koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských
v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární
vodivosti, atrioventrikulární blokáda a atrioventrikulární disociace.
Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní
změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu,
hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového
cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné
histopatologické změny.
Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným
systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu
úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat.
Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto
získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických
nebo teratogenních vlastností lakosamidu.
Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární
bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných
u dospělých zvířat.
U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici,
pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé
CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami
klinické expozic.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
50 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
černý oxid železitý (E 172)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
100 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
150 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
černý oxid železitý (E 172)
200 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení obsahující 14, 56, 84 a 168 potahovaných tablet v průhledných bezbarvých PVC/PVDC blistrech,
zatavených hliníkovou fólií.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
Praha 4
140 78
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety: 21/946/16-C
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety: 21/947/16-C
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety: 21/948/16-C
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety: 21/949/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv: www.sukl.cz
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 50 mg.
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 100 mg.
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 150 mg.
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 200 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety
Narůžovělé oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 10 mm x 5 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „50“ na druhé straně.
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety
Tmavě žluté oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 13 mm x 6 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety
Lososově růžové oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 15 mm x 7 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety
Modré oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 16,5 mm x 7,5 mm a s vyraženým
„LAC“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Lacosamide Glenmark je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií.
Lacosamide Glenmark je indikován jako přídatná léčba
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících
a dětí od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky.
Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti od věku 2 let je souhrnně uvedeno v následující
tabulce.
Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin.
Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté,
aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané
dávky v období 6 hodin před další dávkou, má by být informován, aby počkal a užil další dávku
lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.
Dospívající a děti s tělesnou hmotnostní od 50 kg a dospělí
Počáteční dávka Titrace (navyšování dávky) Maximální doporučená
dávka
Monoterapie: 50 mg dvakrát
denně (100 mg/den) nebo mg dvakrát denně (mg/den)
Přídatná léčba: 50 mg
dvakrát denně (100 mg/den)
50 mg dvakrát denně (mg/den) v týdenních
intervalech
Monoterapie: až 300 mg
dvakrát denně (600 mg/den)
Přídatná léčba: až 200 mg
dvakrát denně (400 mg/den)
Alternativní počáteční dávka* (je-li třeba):
200 mg jednotlivá nasycovací dávka následovaná dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den)
*Podání nasycovací dávky lze zahájit u pacientů v situacích, kdy lékař stanoví, že je třeba rychlého dosažení ustáleného stavu
plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k
potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno při akutních stavech, jako je status epilepticus.
Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg*
Počáteční dávka Titrace (navyšování dávky) Maximální doporučená
dávka
Monoterapie a přídatná
léčba: 1 mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den)
mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den) v týdenních
intervalech
Monoterapie:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 10 kg až
< 40 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 40 kg až
< 50 kg
Přídatná léčba:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 10 kg až
< 20 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 20 kg až
< 30 kg
- až 4 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 30 kg až
< 50 kg
* Děti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají začínat léčbu lakosamidem 10 mg/ml sirup.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu
zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě
posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími
účinky.
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních
intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg
dvakrát denně (600 mg/den).
U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují další
antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou
léčbu.
Přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných
tonickoklonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu
zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden
zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát
denně (400 mg/den).
Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na
tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než hmotností
(mg).
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se
použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je doporučena
maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 40 do méně
než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den).
Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo
při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. Má
se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg je v důsledku
zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je
doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz
body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den).
Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na
monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo
přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů)
U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých může být léčba lakosamidem také
zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací
dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět v
souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být
podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací
lakosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s
přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu těžké srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální
nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je
status epilepticus.
Přerušení léčby
Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo snižovat denní dávky o 200 mg/den
(u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo
100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine těžká srdeční
arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid
vysadit.
Zvláštní populace
Starší pacienti (nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem
spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce
ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména
s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin CLCR>ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u
dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka
200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (CLCR≤30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka
mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být
použita počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2x denně první týden léčby. U
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤
30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální
dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny
celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je
třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s
neznámou farmakologickou účinností).
Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu
funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována
nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.
Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky.
Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).
Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze tehdy,
pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity
onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.
Pediatrická populace
Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných
tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto
skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti
Nasycovací dávka
Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s
tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.
Způsob podání
Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo
bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ
a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky
také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto
rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid.
Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně
má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či
chování (viz bod 4.8).
Srdeční rytmus a vedení vzruchu
V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce.
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například
pacientům se známými poruchami převodu nebo s těžkým srdečním onemocněním (např.
ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních
sodíkových kanálů) nebo pacientům léčeným přípravky ovlivňujícími srdeční převod, včetně
antiarytmik a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.
U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny
fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností
po uvedení přípravku na trh.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV
blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných
případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími
proarytmickými stavy.
Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný
tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy, mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali okamžitou
lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.
Závrať
Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných
poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se
neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).
Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů
U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických
záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit
pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu
záchvatu.
Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů.
Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se
mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léčivými přípravky, které
mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu),
nebo těm, kteří užívají antiarytmika. Analýza podskupin pacientů v klinických studiích souběžně
užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.
In vitro údaje
Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k
indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách
dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech
transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné
katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.
In vivo údaje
Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu.
Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce
200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval
farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce mg 2x denně).
Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (v dávce 40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval
systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2Cpravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.
Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazol) a CYP3A(např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), která může vést ke zvýšené systémové
expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě in vitro
údajů.
Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou
středně silně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito
enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.
Antiepileptika
Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace
karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly
karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých
věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antileptickými léčivými přípravky, které jsou
známy jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách),
vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17% u pediatrických pacientů.
Perorální kontraceptiva
Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními
kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném
podávání obou přípravků ovlivněny.
Různé
Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani
žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.
Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve
farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem,
farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.
Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými
léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách nepovažují za pravděpodobné.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat plánované
rodičovství a antikoncepci.
Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit.
Těhotenství
Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik
Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených kvůli epilepsii je
dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený
výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla
však zatím objasněna.
Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně
na matku i plod.
Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu
Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u
potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku
jednoznačně nepřevyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné
užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.
Kojení
Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.
Fertilita
Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility nebo reprodukce samců a samic potkanů v
dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických
hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba
lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění.
Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně
nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na tyto činnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem
a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji
uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a
diplopie, které byly obvykle lehké nebo středně těžké. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky
je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a
gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů
užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem
vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě.
Incidence CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.
Na základě analýzy údajů noninferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s
karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky
lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků
byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.
Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších s
idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
(PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných
klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS
patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie
3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky
byly závratě a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby
lakosamidem byly závratě a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích
a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V
každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza(1)
Poruchy
imunitního systému
léková
hypersenzitivita (1)
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)(1,2)
Psychiatrické
poruchy
deprese
stavy zmatenosti
insomnie(1)
agresivita
agitovanost(1)
euforická nálada(1)
psychotická porucha(1)
sebevražedný pokus(1)
sebevražedné
představy
halucinace(1)
Poruchy nervového
systému
závratě
bolest
hlavy
myoklonické záchvaty
(3)ataxie
porucha rovnováhy
porucha paměti
kognitivní poruchy
somnolence
třes
nystagmus
synkopa(2)
poruchy koordinace
dyskineze
konvulze
hypestezie
dysartrie
poruchy pozornosti
parestezie
Poruchy oka diplopie rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
tinitus
Srdeční poruchy atrioventrikulární
blokáda (1,2)
bradykardie(1,2)
fibrilace síní (1,2)
flutter síní (1,2)
ventrikulární
tachyarytmie(1)
Gastrointestinální
poruchy
nauzea zvracení
zácpa
flatulence
dyspepsie
sucho v ústech
průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální výsledky
jaterních testů(2)
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů
(> 2x ULN) (1)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus
vyrážka (1)
angioedém (1)
kopřivka (1)
Stevens-Johnsonův
syndrom(1)
toxická epidermální
nekrolýza (1)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
svalové spasmy
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
porucha chůze
astenie
únava
podrážděnost
pocit opilosti
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pád
lacerace kůže
kontuze
(1)Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
(2)Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
(3)Hlášeno ve studiích PGTCS.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout
nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa,
bradykardie).
V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního
stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 %
pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády
druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem
hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie
porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a
karbamazepinu srovnatelný.
Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a
neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií
(n=364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s
karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %)
pacientů s karbamazepinem CR.
Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo
hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.
Abnormální výsledky laboratorních testů
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními
záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů
jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo
podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také
známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují
různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých
orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů od 1 měsíce do méně než let a 343 pacientů od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku
od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal
bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům
mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován.
Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida,
faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u
pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10).
Starší pacienti
Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve
vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů
do 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší
výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným
u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. To bylo
hlášeno u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších
dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u
lakosamidu v 21,0% (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů.
Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm, které byly pozorovány v
aktivní srovnávací skupině.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Symptomy pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně
spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.
• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly
klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky
lakosamidu.
• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, epileptické záchvaty
(generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Poruchy srdečního vedení, šok a
kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním jednorázovém
předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.
Léčba
Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v
obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18
Mechanismus účinku
Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepeného noninferiorního
srovnávání s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u
nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované
parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k
užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na
dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den
u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem
a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana–Meiera.
Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95% CI: -5,5, 2,8). Odhady
frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené
lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také
podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka
zvýšena na více než 400 mg/den.
Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve věku 16 až let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,% pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.
Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v
kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se nelišila od 400 mg/den a byla pacienty
hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den
nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo
zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost
a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s
nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti
záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.
Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí od 2 let a u
dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých
s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny
úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným extrapolačním principem byla potvrzena dvojitě zaslepenou
randomizovanou placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie se skládala z 8týdenního výchozího
období, po němž následovalo 6týdenní titrační období. Způsobilí pacienti se stabilním režimem
dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, kteří zaznamenali nejméně 2 parciální záchvaty během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů do 21 dnů v období 8 týdnů před vstupem do výchozího období studie,
byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172) nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u osob vážících méně než 50 kg nebo 100 mg/den u
subjektů o hmotnosti 50 kg nebo více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byla dávka
lakosamidu upravena na 1 nebo 2 mg/kg/den u subjektů vážících méně než 50 kg a na 50 nebo
mg/den u jedinců s hmotností nad 50 kg v týdenních intervalech, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky
pro udržovací období.
Aby subjekty mohly vstoupit do 10týdenního udržovacího období, musely v posledních 3 dnech titrace
dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti. Subjekty měly v průběhu
udržovacího období zůstat na stabilní dávce lakosamidu nebo byly vyřazeny a vstoupily do zaslepeného
období snižování dávky.
Za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,0003) a klinicky významné snížení frekvence parciálních záchvatů při porovnání mezi skupinami s
lakosamidem a s placebem. Percentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo
31,72% (95% CI: 16,342, 44,277).
Celkově se za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období snížil výskyt záchvatů alespoň o 50%
u subjektů užívajících lakosamid v 59,2% případů oproti 33,3% případů ve skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná podle modelu „Pediatric Quality of Life Inventory“ ukázala, že subjekty v
skupinách s lakosamidem a s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím
v průběhu celého období léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s
paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní
prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a
18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid
n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí
≥ 12 až < 18 let bylo léčeno LCM a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.
Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
N=Lakosamid
N=Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lacosamidum – Placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou Kaplan-
Meier (%)
17,2 31,95% SI 10,4; 24,0 22,8; 39,Lacosamidum – Placebo 14,
95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet
lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného
lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Tablety a sirup s
lakosamidem jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.
Distribuce
Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %.
Biotransformace
95 % dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě, nebo ve formě metabolitů. Celý průběh
metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit
lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě u člověka byla
ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly
nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl
metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání
farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem (s funkčním CYP2C19) a jedinci
s nízkým stupněm metabolismu (s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný
rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné
klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou
důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 %
plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou
účinnost.
Eliminace
Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a
intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v
moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika
je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování
dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace. Plazmatická koncentrace
se zvyšuje s akumulačním faktorem 2.
Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému
perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s
terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace
Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod
4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila
koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním
neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání
vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny
vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.
Porucha funkce jater
Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické
koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin
u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20%
zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena
(viz bod 4.2).
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou
populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností.
Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen.
Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance
byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin
(viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem
kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a
pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u
dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu
se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x denně a nepřekročily 600 mg/den.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností
10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s
tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s
tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo
vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u
člověka.
Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním
lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku
(pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí
koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských
v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární
vodivosti, atrioventrikulární blokáda a atrioventrikulární disociace.
Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní
změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu,
hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového
cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné
histopatologické změny.
Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným
systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu
úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat.
Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto
získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických
nebo teratogenních vlastností lakosamidu.
Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární
bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných
u dospělých zvířat.
U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici,
pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé
CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami
klinické expozic.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
50 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
černý oxid železitý (E 172)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
100 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
150 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
černý oxid železitý (E 172)
200 mg:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
částečně substituovaná hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
krospovidon typ B
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení obsahující 14, 56, 84 a 168 potahovaných tablet v průhledných bezbarvých PVC/PVDC blistrech,
zatavených hliníkovou fólií.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
Praha 4
140 78
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Lacosamide Glenmark 50 mg potahované tablety: 21/946/16-C
Lacosamide Glenmark 100 mg potahované tablety: 21/947/16-C
Lacosamide Glenmark 150 mg potahované tablety: 21/948/16-C
Lacosamide Glenmark 200 mg potahované tablety: 21/949/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv: www.sukl.cz
Více o léku Lacosamide glenmark
Lacosamide glenmark
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
