Kymriah

Souhrn bezpečnostního profilu

Hodnocení bezpečnosti bylo založeno na celkem 424 pacientech dospělými pacienty s B-lymfocytární ALL, DLBCL a FLmulticentrických pivotních klinických studiích.

B-lymfocytární ALL
Nežádoucí účinky popsané v této části byly charakterizovány u 212 pacientů, kterým byla podána
infuze přípravku Kymriah v pivotní klinické studii CCTL019B2202 a v podpůrných studiích
CCTL019B2205J a CCTL019B2001X.

Mezi nejčastější nehematologické nežádoucí účinky patří syndrom z uvolnění cytokinů infekce
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení počtu leukocytů snížená hladina hemoglobinu a snížení počtu trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 86 % pacientů. Nejčastějším nehematologickým
nežádoucím účinkem stupně 3 a 4 byl syndrom z uvolnění cytokinů
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami stupně 3 a 4 byly snížení počtu
leukocytů trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po podání infuze


DLBCL
Nežádoucí účinky popsané v této části byly charakterizovány u 115 pacientů, kterým byla podána
infuze přípravku Kymriah v jedné globální multicentrické mezinárodní studii, tj. v probíhající pivotní
klinické studii CCTL019C2201.

Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení počtu lymfocytů snížení počtu leukocytů a snížení počtu trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 88 % pacientů. Nejčastějšími nehematologickými
nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly infekce
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami lymfocytů hemoglobinu
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po podání infuze

FL
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly příznačné u 97 pacientů s infuzí Kymriah v jedné
globální multicentrické mezinárodní studii, tj. probíhající pivotní klinické studii CCTL019E2202.

Nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení hemoglobinu snížení počtu lymfocytů snížení počtu trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 75 % pacientů. Nejčastějšími nehematologickými
nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly infekce
Nejčastější
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po infuzi srovnání s dalšími 8 týdny po infuzi
Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly zjištěny u 79 , 115 a 97 pacientů v probíhajících
multicentrických pivotních klinických studiích CCTL019E2202CCTL019B2001Xorgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí
účinky řazeny dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první, s využitím následujíci
konvence: velmi časté V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů v klinických studiích

Infekce a infestace1Velmi časté: Infekce neznámého původu, virové infekce bakteriální infekce
Časté: Mykotické infekce
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Anemie, febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie
Časté: Leukopenie, pancytopenie, koagulopatie, lymfopenie
Méně časté: Aplazie B-lymfocytů
Poruchy imunitního systému
Velmi časté: Syndrom z uvolnění cytokinů, hypogamaglobulinemie2Časté: Reakce na infuzi, reakce štěpu proti hostiteli3Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Snížená chuť k jídlu, hypokalemie, hypofosfatemie
Časté: Hypomagnezemie, hypoalbuminemie4hyperkalemie, syndrom nádorového rozpadu, hyperkalemie, hyperfosfatemie6hypernatremie, hyperferitinemie7Méně časté Hypermagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Anxieta, delirium8Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy10Časté: Závrať12řeči17Méně časté: Ischemická cévní mozková příhoda, ataxie19imunitními efektorovými buňkami**
Oční poruchy
Časté: Zrakové postižení20Srdeční poruchy
Velmi časté: Tachykardie21Časté: Srdeční selhání22Méně časté: Ventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy
Velmi časté: Krvácení 23Časté: Trombóza25Méně časté: Zrudnutí
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel26Časté: Orofaryngeální bolest28Méně časté: Syndrom akutní dechové tísně, plicní infiltrace
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem, nauzea, zvracení, zácpa, bolest břicha30Časté: Stomatitida, břišní distenze, sucho v ústech, ascites
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Vyrážka31Časté: Pruritus, erytém, hyperhidróza, noční pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, muskuloskeletální bolest32Časté: Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Akutní selhání ledvin33Celkové poruchy a reakce a místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava34Časté: Příznaky podobné chřipce, astenie, syndrom multiorgánové dysfunkce, zimnice
Vyšetření
Velmi časté: Snížený počet lymfocytů*, snížený počet leukocytů*, snížená hladina hemoglobinu*,
snížený počet neutrofilů*, snížený počet trombocytů*, zvýšené hodnoty jaterních
enzymů37Časté: Zvýšené hodnoty bilirubinu, snížená tělesná hmotnost, snížená hladina fibrinogenu v krvi,
zvýšené hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru, zvýšená hladina D-dimerů,
prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, prodloužený protrombinový čas
12sníženou hladinu sérového IgM, hypogamaglobulinemii, imunodeficience, společnou variabilní
imunodeficienci a sníženou hladinu imunoglobulinů.
34567891011poruchy pozornosti, encefalopatii, letargii, poruchu paměti změny duševního stavu, metabolickou
encefalopatii, somnolenci a abnormální myšlení. Encefalopatie je dominantním rysem syndromu
neurotoxicity spojeného s imunitními efektorovými buňkami 1213periferní senzorickou neuropatii
141516171819202122pravé komory.
23krvácení, krvácení do spojivky, kontuzi, cystitidu, hemoragickou cystitidu, krvácení z duodenálního
vředu, diseminovanou intravaskulární koagulaci, epistaxi, kontuzi oka, gastrointestinální krvácení,
gingivální krvácení, hematochezii, hemartrózu, hematemezu, hematom, hematurii, hemoptýzu, silné
menstruční krvácení, rozsáhlé krvácení do střev, melénu, krvácení v ústech, slizniční krvácení, krevní
puchýř v ústech, peritoneální hematom, petechie, faryngeální hemoragie, postprocedurální krvácení,
pulmonální hemoragie, purpuru, retinální hemoragie, subdurální hematom, traumatický hematom,
krvácení z nádoru, krvácení z horní části GIT a vaginální krvácení.
2425venózní trombózu.
2627282930gastrointestinální bolest.
31makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a pruritickou vyrážku.
32hrudi, muskuloskeletální bolest, bolest krku, nekardiální bolest na hrudi.
33zvýšený krevní kreatinin, zvýšenou hladinu kyseliny močové, selhání ledvin, renální tubulární dysfunkci
a renální tubulární nekrózu.
3435edém, periferní edém, periorbitální edém a periferní otok.
3637aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení
aminotransferáz.
* Četnost je založena na laboratorních hodnotách. Pacienti jsou počítáni pouze pro nejhorší stupeň
pozorovaný po začátku.
** Zkratka ICANS zahrnuje symptomy nebo příznaky, které mohou být progresivní a mohou zahrnovat
afázii, změněnou úroveň vědomí, zhoršení kognitivních dovedností, motorickou slabost, záchvaty a
mozkový edém.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů
V klinických studiích u pediatrických pacientů a mladých dospělých s B-lymfocytární ALL byly hlášeny případy syndromu z uvolnění cytokinů u 75 % pacientů [1 pacient] s úmrtím
V probíhající klinické studii u pacientů s DLBCL 57 % pacientů
V probíhající klinické studii ve FL Nebyly hlášeny žádné příhody stupně 3 a 4.

Syndrom z uvolnění cytokinů byl klasifikován podle Pennových kritérií v pediatrické populaci a u
mladých dospělých s B-lymfocytární ALL a v DLBCL studii následovně: stupeň 1: mírné reakce,
reakce vyžadující podpůrnou péči; stupeň 2: středně těžké reakce, reakce vyžadující intravenózní
terapie; stupeň 3: těžké reakce, reakce vyžadující nízké dávky vazopresorů nebo doplňkového kyslíku;
stupeň 4: život ohrožující reakce, takové, které vyžadují vysoké dávky vazopresorů nebo intubaci;
stupeň 5: úmrtí.

Syndrom z uvolnění cytokinů byl hodnocen podle Leeových kritérií ve studii FL následovně:
Stupeň 1: mírné celkové symptomy vyžadující symptomatickou léčbu; Stupeň 2: příznaky vyžadující
mírný zásah, jako je suplementace kyslíkem s nízkým průtokem nebo nízká dávka vazopresoru;
Stupeň 3: příznaky vyžadující důrazný zásah, jako je suplementace kyslíkem s vysokým průtokem a
vysoká dávka vazopresoru; Stupeň 4: život ohrožující příznaky vyžadující intubaci; Stupeň 5: úmrtí.

Více o klinickém zvládání syndromu z uvolnění cytokinů viz bod 4.4 a tabulka 1.

Infekce a febrilní neutropenie
U 36 % pacientů s B-lymfocytární ALL se po podání infuze přípravku Kymriah objevily závažné
případy infekce 24 % a mykotické infekce 12 %typu během 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah.

U 34 % pacientů s DLBCL se objevily závažné infekce ohrožující nebo fatální. Celková incidence bakteriální infekce 15 %, mykotické infekce 11 % a virové infekce 11 %pacientů prodělalo infekci jakéhokoliv typu během 8 týdnů po podání přípravku.

U pacientů s FL se závažné infekce bod 4.4
Případy těžké febrilní neutropenie mladých dospělých s B-lymfocytární ALL, 17 % pacientů s DLBCL a 12 % pacientů s FL Pro více
informací ohledně zvládání febrilní neutropenie před a po podáním infuze přípravku Kymriah, viz
bod 4.4.

Prodloužené cytopenie
Cytopenie jsou dle předchozí chemoterapie u léčby přípravkem Kymriah velmi časté.

U všech pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL byly v různých obdobích
po podání infuze přípravku Kymriah hlášeny případy cytopenie stupně 3 nebo 4. Případy cytopenie 3.
a 4. stupně nevyřešené do dne 28 po podání infuze přípravku Kymriah zahrnovaly na základě
laboratorních hodnot snížený počet leukocytů trombocytů
U všech dospělých pacientů s DLBCL byly v některých obdobích po podání infuze přípravku Kymriah
hlášeny případy cytopenie 3. a 4. stupně. Cytopenie 3. a 4. stupně nevyřešené do dne 28 zahrnovaly na
základě laboratorních hodnot snížený počet trombocytů dále leukocytů
U dospělých pacientů s FL mělo 99 % kdykoli po infuzi přípravku Kymriah cytopenie stupně 3 a 4.
Cytopenie stupně 3 a 4, které se na základě laboratorních nálezů nevyřešily do 28.dne po infuzi
Kymriah, zahrnovaly snížený počet lymfocytů leukocytů
Neurologické nežádoucí účinky
Většina neurotoxických příhod nastala během 8 týdnů po podání infuze a byla přechodná.

U 32 % pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL se objevily závažné
neurologické nežádoucí reakce včetně encefalopatie a/nebo delirium týdnů po podání infuze přípravku Kymriah. U pacientů s DLBCL se jednalo o 20 % pacientů neurotoxickými příhodami u pacientů s FL se syndrom neurotoxicity spojený s imunitními
efektorovými buňkami podání infuze přípravku Kymriah.

Hypogamaglobulinemie
Hypogamaglobulinemie byla hlášena u 49 % pacientů léčených přípravkem Kymriah pro r/r ALL,
17 % pacientů s r/r DLBCL a 17 % pacientů s r/r FL.

Těhotné ženy, kterým byl podán přípravek Kymriah, mohou mít hypogamaglobulinémii. U
novorozenců matek léčených přípravkem Kymriah mají být stanoveny hladiny imunoglobulinů.

Imunogenita
V klinických studiích byla humorální imunogenita tisagenlekleucelu měřena před a po podání
přípravku stanovením anti-myší protilátky proti CAR19 před podáním dávky testována pozitivně na protilátky anti-mCAR19 u pediatrických a mladých
dospělých pacientů s ALL
Léčbou vyvolané protilátky anti-mCAR19 byly zjištěny u 40,5 % pediatrických a mladých dospělých
pacientů s ALL Pre-existující a léčbou vyvolané protilátky neměly dopad na klinickou odpověď, ani neměly vliv na
expanzi a perzistenci tisagenlekleucelu. Neexistuje žádný důkaz, že by přítomnost pre-existujících a
léčbou vyvolaných protilátek anti-mCAR19 ovlivnila bezpečnost nebo účinnost přípravku Kymriah.

Imunogenní odpovědi T-lymfocytů nebyly pozorovány u pediatrických a mladých dospělých pacientů
s B-lymfocytární ALL, dospělých pacientů s r/r DLBCL a dospělých pacientů s FL.

Pediatrická populace

Bezpečnost tisagenlekleucelu u pediatrických pacientů s r/r B-lymfocytární ALL ve věku od 3 let byla
hodnocena u 212 pacientů v pivotní studii B2202 a podpůrných studiích B2205J a B2001X, ve kterých
byla většina pacientů Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u pediatrických pacientů jsou uvedeny v “Souhrnu
bezpečnostního profilu“ a v tabulce 2.

Bezpečnost tisagenlekleucelu u pediatrických pacientů s r/r B-lymfocytární ALL mladších 3 let byla
hodnocena v observační studii B2401 souladu se známým bezpečnostním profilem tisagenlekleucelu.

Postmarketingové zkušenosti

Následující nežádoucí účinky byly odvozeny ze zkušeností s přípravkem Kymriah po uvedení
přípravku na trh prostřednictvím spontánních kazuistik, případů z literatury, programů rozšířeného
přístupu a klinických studií jiných než globální registrační studie. Protože jsou tyto reakce hlášeny
dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo
stanovit příčinnou souvislost s expozicí tisagenlekleucelu.

Neznámá frekvence: Anafylaktická reakce/reakce související s infuzí, neurotoxicita.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.