Jakavi
Absorpce
Ruxolitinib patří do třídy 1 podle BCS vysokou prostupnost, dobrou rozpustnost a rychlý rozpad. Ruxolitinib byl v klinických studiích po
perorálním podání rychle absorbován s maximální plazmatickou koncentrací přibližně 1 hodinu po podání. Absorpce ruxolitinibu po perorálním podání metabolity tvořené při prvním průchodu játryPrůměrné hodnoty Cmax a AUC ruxolitinibu se zvyšují úměrně s podanou jednorázovou dávkou
v rozmezí 5-200 mg. Užití ruxolitinibu po tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně
farmakokinetiky. Průměrná hodnota Cmax při požití tučného jídla mírně klesla hodnota AUC se téměř nezměnila
Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 75 litrů u pacientů s MF a PV. Vazba na
plazmatické bílkoviny je in vitro při koncentracích ruxolitinibu odpovídajících klinickému využití
přibližně 97 % a ruxolitinib se váže zejména na albumin. Celotělová autoradiografická studie
u potkanů ukázala, že ruxolitinib neprochází hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace
Ruxolitinib je metabolizován především CYP3A4 Mateřská látka má v lidské plazmě převládající podíl a představuje 60 % látek v oběhu souvisejících
s podáním přípravku. V plazmě jsou přítomné dva hlavní a zároveň aktivní metabolity, které
představují 25 % a 11 % z mateřské AUC. Tyto metabolity mají polovinu až pětinu mateřské
farmakologické aktivity na JAK enzymy. Celkově všechny aktivní metabolity přispívají 18 %
k celkové farmakodynamické aktivitě ruxolitinibu. V klinických plazmatických koncentracích
ruxolitinib podle in vitro studií neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 nebo CYP3A4 a není silným induktorem CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě in
vitro dat může ruxolitinib inhibovat P-gp a BCRP.
Eliminace
Ruxolitinib se eliminuje z organismu převážně metabolickou cestou. Průměrný poločas eliminace
ruxolitinibu je přibližně 3 hodiny. Po jednorázovém perorálním podání [14C]-značeného ruxolitinibu
zdravým dobrovolníkům bylo farmakum z převážné většiny metabolizováno a 74 % podané
radioaktivity bylo vyloučeno močí a 22 % stolicí. Nezměněná mateřská látka představovala méně než
% celkové vyloučené radioaktivity.
Linearita/nelinearita
Ve studiích s podáním jednorázové i opakované dávky bylo prokázáno, že systémová expozice je
závislá na dávce.
Zvláštní skupiny pacientů
Vliv povrchu těla, věku, pohlaví a rasy
Na základě studií u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány relevantní rozdíly ve farmakokinetice
v závislosti na pohlaví a rase. Při populační farmakokinetické analýze u pacientů s MF nebyla zjištěna
závislost orální clearance na věku nebo rase. Predikovaná orální clearance byla 17,7 l/h u žen a
22,1 l/h u mužů s interindividuální variabilitou 39 % u pacientů s MF. U pacientů s PV byla clearance
12,7 l/h se 42 % interindividuální variabilitou a mezi perorální clearance a pohlavím, stářím pacienta
nebo rasou nebyl na základě stanovení farmakokinetiky v této populaci pacientů zřejmý žádný vztah.
U pacientů s akutní GvHD byla clearance 10,4 l/h a 7,8 l/h u pacientů s chronickou GvHD se 49 %
interindividuální variabilitou. Nebyl zřejmý žádný vztah mezi perorální clearance a pohlavím, věkem
pacienta nebo rasou a to na základě stanovení farmakokinetiky v této populaci pacientů s GvHD.
Expozice byla zvýšena u pacientů s GvHD s nízkým povrchem těla 1,25 m2 a 1,5 m2 byla předpokládaná průměrná expozice typického dospělého pacienta
Pediatrická populace
Farmakokinetika přípravku Jakavi nebyla zkoumána u pediatrické populace <18 let s MF a PV.
Farmakokinetický profil pozorovaný u dospívajících pacientů s akutní nebo chronickou GvHD byl
srovnatelný s celkovou populací hodnocen u pediatrických pacientů s akutní nebo chronickou GvHD ve věku do 12 let.
Porucha funkce ledvin
Funkce ledvin byla stanovena pomocí MDRD v moči. Expozice ruxolitinibu byla po jednorázovém podání 25 mg ruxolitinibu shodná u pacientů
s různým stupněm poruchy funkce ledvin a u pacientů s normálními renálními funkcemi, avšak
hodnoty plazmatické AUC metabolitů ruxolitinibu měly tendenci se zvyšovat se zhoršujícím se
postižením ledvin a byly nejvyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Není známo, zda má
zvýšená expozice metabolitům vliv na bezpečnost. Úprava dávky je doporučená u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin a u nemocných se selháním funkce ledvin dialýzy snižuje expozici metabolitům, ale také farmakodynamický účinek, především ve dnech mezi
dialýzami.
Porucha funkce jater
Průměrná hodnota AUC ruxolitinibu byla po jednorázovém podání 25 mg ruxolitinibu pacientům
s různým stupněm poškození jater zvýšená o 87 %, 28 % a 65 % u pacientů s lehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce jater Mezi hodnotou AUC a stupněm jaterního postižení dle Child-Pugh skóre nebyl prokázán žádný vztah.
Terminální poločas eliminace byl u pacientů s poškozením jater prodloužen ve srovnání se zdravými
dobrovolníky přibližně 50% snížení dávky
U pacientů s GvHD s poruchou funkce jater nesouvisející s GvHD má být počáteční dávka
ruxolitinibu snížena o 50 %.