sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
isicom 250 mg/25 mg tablety
isicom 100 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
isicom 250 mg/25 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje levodopum 250 mg a carbidopum monohydricum 26,99 mg (odpovídá
carbidopum 25 mg).
isicom 100 mg/25 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje levodopum 100 mg a carbidopum monohydricum 26,99 mg (odpovídá
carbidopum 25 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílé až krémově bílé tablety, jedna strana je plochá se zkosenými hranami a s dělícím křížem,
druhá strana je lehce konvexní s vyražením "lcd 100" nebo "lcd 250".
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky (čtvrtiny).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Parkinsonova nemoc.
Přípravek isicom je indikován k léčbě dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Optimální denní dávka přípravku isicom musí být u každého pacienta stanovena pečlivou
titrací.
Zvláštní upozornění: u přípravku isicom 250 mg/25 mg tablety je karbidopa a levodopa v
poměru 1:10 (25 mg karbidopy a 250 mg levodopy), kdežto u přípravku isicom 100 mg/mg tablety je poměr karbidopa/levodopa 1:4 (25 mg karbidopy, 100 mg levodopy). Tablety s
těmito dvěma poměry mohou být podávány samostatně nebo kombinovány podle potřeby k
dosažení optimální dávky.
Obecné pokyny
Léčba se zahajuje pozvolným zvyšováním počáteční dávky, aby se minimalizoval rozsah
nežádoucích účinků a nenarušil se možný terapeutický úspěch. Dávky musí být titrovány
podle individuální potřeby pacienta, což může vyžadovat jak úpravu individuální dávky, tak
frekvence podávání. Nedoporučují se vysoké jednorázové dávky.
Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, je nutno zvyšování dávky přerušit, nebo dávku
přechodně snížit a další zvyšování provádět ještě pomaleji. Při výraznějších
gastrointestinálních obtížích lze podat antiemetika, např. domperidon (žádné přípravky
obsahující metoklopramid, viz také bod 4.5).
Studie ukazují, že periferní dopadekarboxyláza je saturována karbidopou při dávce přibližně
70 až 100 mg denně. U pacientů užívajících menší množství karbidopy je větší
pravděpodobnost výskytu nauzey a zvracení.
Během podávání přípravku isicom lze v podávání standardních antiparkinsonik, kromě
levodopy samotné, pokračovat, i když jejich dávkování může vyžadovat úpravu.
Obvyklá zahajovací dávka
Dávkování se nejlépe zahajuje jednou tabletou přípravku isicom 100 mg/25 mg třikrát denně.
Toto dávkové schéma poskytuje 75 mg karbidopy za den. Dávkování lze zvyšovat o jednu
tabletu denně každý den nebo obden, podle potřeby, dokud se nedosáhne dávkového
ekvivalentu osmi tablet přípravku isicom 100 mg/25 mg.
U pacientů začínajících na přípravku isicom 250 mg/25 mg tablety je zahajovací dávkou
polovina tablety jednou nebo dvakrát denně. Tato dávka však nemusí poskytnout optimální
množství karbidopy, které mnozí z pacientů potřebují. Pokud je to potřeba, přidávejte tablety každý den nebo obden, dokud se nedosáhne optimální odpovědi.
Odpověď byla pozorována během jednoho dne a někdy i po jedné dávce. Plně účinných dávek
se obvykle dosáhne během sedmi dní v porovnání s týdny nebo měsíci u levodopy samotné.
Převedení pacientů z levodopy
Protože jak terapeutické odpovědi, tak nežádoucí účinky se u přípravku isicom objevují
rychleji než při podávání samotné levodopy, pacienti musí být během období upravování
dávek pečlivě sledováni. U mimovolních pohybů specificky platí, že se objeví u přípravku
isicom rychleji než u levodopy samotné. Výskyt mimovolních pohybů může vyžadovat
snížení dávky. Blefarospasmus může být u některých pacientů užitečným časným projevem
nadměrných dávek.
Levodopu je nutno vysadit nejméně 12 hodin před zahájením podávání přípravku isicom (hodin u přípravků obsahujících levodopu s prodlouženým uvolňováním). Musí být zvolena
taková denní dávka přípravku isicom, která poskytne přibližně 20 % předchozí denní dávky
levodopy.
Pacienti užívající méně než 1500 mg levodopy denně musí zahájit jednou tabletou přípravku
isicom 100 mg/25 mg třikrát nebo čtyřikrát denně. Navržená zahajovací dávka u většiny
pacientů užívajících více než 1500 mg levodopy je jedna tableta přípravku isicom
250 mg/25 mg třikrát nebo čtyřikrát denně.
Udržovací dávkování
Léčba musí být individualizována a upravena podle požadované terapeutické odpovědi. K
optimální inhibici extracerebrální dekarboxylace levodopy je nutno podávat alespoň 70 až
100 mg karbidopy za den.
Pokud je potřebné větší množství levodopy (750 až 1000 mg), přípravek isicom 100 mg/mg tablety musí být nahrazen přípravkem isicom 250 mg/25 mg tablety. Je-li to nezbytné,
dávkování přípravku isicom 250 mg/25 mg tablety může být zvyšováno o polovinu nebo
jednu tabletu denně nebo obden na maximum osmi tablet za den. Zkušenosti s celkovými
denními dávkami karbidopy vyššími než 200 mg jsou omezené.
Léčba je zpravidla dlouhodobá. Délka podávání je při dobré snášenlivosti neomezená.
Maximální doporučená dávka
Osm tablet přípravku isicom 250 mg/25 mg za den (2 g levodopy a 200 mg karbidopy). To je
přibližně 30 mg/kg levodopy a 3 mg/kg karbidopy u pacienta s tělesnou hmotností 70 kg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace levodopa/karbidopa u dětí nebyla stanovena, a proto se její
užívání u pacientů mladších 18 let nedoporučuje.
Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky.
Porucha funkce jater
Přípravek isicom má být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater. Dávku je
nutné titrovat individuálně (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Přípravek isicom má být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin. Dávku je
nutné titrovat individuálně (viz bod 4.4).
Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se užívají nerozkousané s trochou tekutiny 30 minut před jídlem nebo 90 minut po
něm. Před požitím je nutné se vyhýbat jídlům bohatým na bílkoviny. Alternativně, např. při
polykacích obtížích, lze tablety nechat rozpadnout ve sklenici vody, zamíchat lžičkou a
vzniklou suspenzi ihned vypít.
Upozornění: suspenzi lze použít i při výživě žaludeční sondou. Pokud je tento způsob
podávání nezbytný, připraví se suspenze bezprostředně před podáním sondou. Po podání je
třeba sondu dobře propláchnout.
Tablety jsou dělitelné (podle dělící rýhy).
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
- Glaukom s uzavřeným úhlem.
- U pacientů s podezřelými nediagnostikovanými kožními lézemi nebo s melanomem v
anamnéze (možná aktivace maligního melanomu).
- Kojení (viz bod 4.6).
Neselektivní inhibitory monoaminooxidázy (MAO) jsou pro použití s kombinací
levodopa/karbidopa kontraindikovány. Podávání těchto inhibitorů musí být ukončeno alespoň
dva týdny před zahájením léčby kombinací levodopa/karbidopa. Kombinaci
levodopa/karbidopa lze podávat souběžně s doporučenou dávkou inhibitoru MAO se
selektivitou vůči MAO-B (např. selegilin-hydrochlorid) (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kombinace levodopa/karbidopa se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových nežádoucích
účinků navozených léky.
Kombinace levodopa/karbidopa se může podávat pacientům, kteří již dostávají levodopu
samotnou; podávání levodopy samotné však musí být ukončeno alespoň 12 hodin před
zahájením podávání kombinace levodopa/karbidopa. Náhrada kombinací levodopa/karbidopa
se musí provést v dávce, která poskytne přibližně 20 procent předchozí dávky levodopy (viz
bod 4.2).
U pacientů již léčených levodopou samotnou se mohou vyskytnout dyskineze, protože
karbidopa umožní, aby se do mozku dostalo více levodopy, a tedy aby se vytvořilo více
dopaminu. Výskyt dyskinezí může vyžadovat snížení dávky.
Mimovolní pohyby a duševní poruchy
Podobně jako je tomu u levodopy, i kombinace levodopa/karbidopa může způsobit mimovolní
pohyby a duševní poruchy. Má se za to, že tyto nežádoucí účinky jsou důsledkem zvýšení
hladin dopaminu v mozku po podání levodopy, přičemž užití kombinace levodopa/karbidopa
může způsobit návrat onemocnění. Může být potřebné snížit dávku.
Všichni pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik psychických poruch, stejně
jako deprese a doprovodných sebevražedných sklonů.
Pacienti s prodělanými nebo akutními psychózami musí být léčeni s opatrností.
Opatrnosti je třeba při současném podávání psychoaktivních léčiv a kombinace
levodopa/karbidopa (viz bod 4.5).
Kardiovaskulární, plicní, renální, hepatální a endokrinní onemocnění, vředová choroba,
epileptické záchvaty
Kombinace levodopa/karbidopa se musí podávat s opatrností pacientům s těžkou
kardiovaskulární nebo plicní chorobou, bronchiálním astmatem, onemocněním ledvin nebo
jater, poruchami srdečního rytmu se zvýšenou frekvencí (tachykardie) nebo poruchami
hematopoetického systému, pacientům s kontraindikací na sympatomimetika, pacientům s
endokrinní chorobou nebo s peptickým vředem v anamnéze (kvůli možnosti krvácení v horní
části trávicího traktu) nebo pacientům s anamnézou epileptických záchvatů.
Infarkt myokardu a srdeční arytmie
U pacientů se srdečním infarktem v anamnéze, s poruchami srdečního rytmu a s koronární
insuficiencí, stejně jako u pacientů s ortostatickou hypotenzí v anamnéze jsou na místě
pravidelné kontroly oběhových funkcí a EKG. Tito pacienti mají být zvláště pečlivě
sledováni, zejména na počátku léčby. U pacientů s infarktem myokardu v anamnéze, kteří
mají reziduální síňové, nodální nebo komorové arytmie, je nutno zvláště pečlivě monitorovat
srdeční funkce ve zdravotnickém zařízení s jednotkou intenzivní péče, zejména během období
zahajovacího dávkování a titrace.
Glaukom
Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být léčeni kombinací
levodopa/karbidopa s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient
je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.
Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém snížení dávky nebo vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex symptomů
připomínajících neuroleptický maligní syndrom včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné
teploty, duševních poruch a zvýšených hladin kreatinfosfokinázy v séru. Další symptomy v
závažných případech mohou zahrnovat myoglobinurii, rabdomyolýzu a akutní selhání ledvin
nebo akinetickou krizi.Tyto stavy jsou život ohrožující. Pacienti tudíž mají být při náhlém
snížení dávek kombinace levodopa/karbidopa nebo při jejím vysazení pečlivě sledováni v
nemocničním prostředí, zejména pokud dostávají neuroleptika.
Somnolence a náhlý spánek
Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku. Velmi
vzácně byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez
předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko upozorněni a poučeni o
tom, aby během léčby levodopou při řízení a při obsluze strojů prováděli cvičení posilující
pozornost. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého
nástupu spánku, se musí zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho se má
zvážit redukce dávkování nebo ukončit terapii.
Melanom
Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti s Parkinsonovou chorobou mají vyšší riziko
vzniku melanomu než celková populace (přibližně 2krát až 6krát vyšší). Není jasné, zda
zvýšené pozorované riziko bylo způsobeno Parkinsonovou chorobou nebo jinými faktory,
jako jsou léky používané k její léčbě. Proto se pacientům a jejich ošetřovatelům doporučuje
při užívání přípravku isicom sledovat pravidelně výskyt melanomů. V ideálním případě je
nutné, aby vhodně kvalifikovaní lékaři (např. dermatologové) provedli pravidelné vyšetření
kůže.
Dopaminový dysregulační syndrom
Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která u některých pacientů
léčených kombinací levodopa/karbidopa vede k nadměrnému užívání přípravku. Před
zahájením léčby mají být pacienti a jejich ošetřovatelé upozorněni na potenciální riziko
vzniku DDS (viz také bod 4.8).
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku isicom se mohou
rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida,
hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.
Laboratorní testy
Podobně jako je tomu u levodopy, jsou během dlouhodobější léčby doporučeny pravidelné
kontroly jaterních, krvetvorných, kardiovaskulárních a renálních funkcí. V počáteční fázi
léčby mají být prováděny častěji.
Levodopa a karbidopa mohou způsobit abnormality různých laboratorních testů. Tyto
abnormality zahrnují zvýšení testů jaterních funkcí, jako je alkalická fosfatáza, AST, ALT,
laktátdehydrogenáza, bilirubin, dusík močoviny v krvi, katecholaminy, kreatinin, kyselina
močová a pozitivní Coombsův test.
Bylo hlášeno snížení hemoglobinu a hematokritu, zvýšení hladiny glukózy v séru a zvýšení
počtu leukocytů, dále bakterie a krev v moči.
Přípravky obsahující kombinaci levodopa/karbidopa mohou zapříčinit falešně pozitivní reakci
na ketonové látky v moči, pokud se použijí ke stanovení ketonurie testovací proužky. Tato
reakce se povařením vzorku moči nezmění.
Při použití glukózaoxidázových metod testování glykosurie mohou být získány falešně
negativní výsledky.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxydázy (MAO)
Souběžná léčba selegilinem a levodopou/karbidopou může být spojena s těžkou ortostatickou
hypotenzí, kterou nelze přiřadit samotné kombinaci levodopa/karbidopa.
Při současném podání neselektivních inhibitorů MAO může dojít k hypertenzním krizím, a to
až do 2 týdnů po vysazení inhibitorů MAO. Souběžné podání s neselektivními inhibitory
MAO je kontraindikováno. Pro pacienty léčené inhibitory MAO, viz bod 4.3.
Opatrnosti je třeba pokud jsou s kombinací levodopa/karbidopa současně podávány
následující přípravky:
Antihypertenziva
Při přidání kombinace levodopa/karbidopa k některým antihypertenzivům se vyskytla
symptomatická posturální hypotenze. Při zahájení léčby kombinací levodopa/karbidopa může
být nutná úprava dávky antihypertenziv.
Ke snížení účinku přípravku může dojít při interakci s antihypertenzivy obsahujícími reserpin.
Antidepresiva
Existují vzácné zprávy o nežádoucích účincích, včetně hypertenze a dyskineze, které nastaly v
důsledku současného použití tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících
levodopu/karbidopu.
Železo
Studie ukazují snížení biologické dostupnosti karbidopy a/nebo levodopy, jsou-li použity se
síranem železnatým nebo glukonátem železnatým. Levodopa a tyto léčivé látky mají být
podávány odděleně, s co nejdelší časovou prodlevou mezi jejich podáním.
Anticholinergika
Anticholinergika mohou posilovat terapeutický účinek levodopy na snížení třesu.
Kombinované používání však může vyvolat abnormální mimovolní pohyby. Anticholinergika
mohou snížit absorpci, a tím účinnost přípravku isicom. To může vyžadovat úpravu dávky
levodopy.
Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon)
Současné užívání inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) s přípravkem isicom
může zvýšit biologickou dostupnost levodopy. Může být nutné upravit dávku levodopy.
Amantadin
Amantadin má s levodopou synergický účinek a může zvyšovat nežádoucí účinky spojené s
levodopou. Může být nutné upravit dávku levodopy.
Antacida
Účinek souběžného podávání antacid s kombinací karbidopa/levodopa na biologickou
dostupnost levodopy nebyl hodnocen.
Jiná antiparkinsonika
Standardní antiparkinsonika kromě samotné levodopy mohou být nadále podávána během
léčby přípravkem isicom, ačkoli může být nutná úprava jejich dávkování.
Ostatní přípravky
Antagonisté dopaminového D2 receptoru (např. fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a
další přípravky s antidopaminergním účinkem, stejně jako isoniazid, mohou snižovat
terapeutické účinky levodopy.
Metoklopramid urychluje vyprazdňování žaludku a může zvyšovat biologickou dostupnost
levodopy/karbidopy. Na druhé straně může metoklopramid zvyšovat příznaky Parkinsonovy
choroby a působit proti terapeutické účinnosti levodopy. Je třeba zabránit jejich souběžnému
podávání.
Byl hlášen zvrat příznivých účinků levodopy při Parkinsonově chorobě navozený fenytoinem
a papaverinem. Pacienti užívající tyto přípravky s kombinací levodopa/karbidopa musejí být
pečlivě sledováni s ohledem na ztrátu terapeutické odpovědi.
Současné podávání sympatomimetik může zvyšovat kardiovaskulární účinky levodopy, a tak
vyžadovat snížení jejich dávky.
Přípravek isicom zvyšuje účinek alkoholu.
Protože levodopa soutěží s některými aminokyselinami, může být její absorpce z
gastrointestinálního traktu u některých pacientů s vysokoproteinovou dietou narušena.
Účinky levodopy v kombinaci s karbidopou nejsou ovlivněny nižšími dávkami pyridoxin-
hydrochloridu (vitamin B6).
Anestezie
Jestliže je potřebná celková anestezie, obvykle lze v léčbě kombinací levodopa/karbidopa
pokračovat, pokud je pacientovi povolen příjem tekutin a léků perorálně. Přípravek isicom je
nutno vysadit nejméně 8 hodin před zavedením celkové anestezie halotanem, cyklopropanem
a dalšími látkami senzibilizujícími srdeční sval vůči sympatomimetickým aminům, rovněž se
nesmí současně podávat opioidy.
Při nutnosti lokální anestezie lze použít pouze přípravky (lokální anestetika) bez přísady
epinefrinu.
Jestliže je léčba dočasně přerušena, je možné podávat obvyklou denní dávku, jakmile je
pacient schopen užívat perorální léky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Ačkoliv účinky expozice kombinaci levodopa/karbidopa in utero na lidské zdraví nejsou
známy, jak levodopa, tak kombinace karbidopy a levodopy způsobily viscerální a kosterní
malformace u králíků.
Kombinace levodopa/karbidopa nemá být užívána v průběhu těhotenství a u žen ve fertilním
věku nepoužívajících antikoncepci, pokud očekávané přínosy léčby nepřevažují možná rizika
pro plod.
Kojení
Přípravek isicom je kontraindikován v období kojení (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinky na fertilitu u člověka nejsou známy. U zvířat léčených levodopou a karbidopou
samostatně nebo v kombinaci nebylo nalezeno nepříznivé ovlivnění fertility (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek isicom má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Přípravek může i při řádném a přiměřeném dávkování způsobovat spavost a epizody náhlého
nástupu spánku. Vzácně byly hlášeny epizody náhlého nástupu spánku během denních aktivit
(v některých případech bez jakýchkoliv předchozích varovných známek). Proto je zapotřebí
pacienty poučit, aby byli opatrní jako účastníci silniční dopravy a při obsluze strojů.
Pacienty léčené levodopou s výskytem spavosti a/nebo epizod náhlého usínání je třeba poučit,
že se v tomto případě musí zdržet činností, při kterých zhoršená pozornost může přivodit jim
samým nebo ostatním riziko vážného zranění nebo úmrtí (např. řízení dopravních prostředků
nebo obsluha strojů), dokud se tyto opakující se epizody a spavost vyskytují (viz též 4.4). V
takových případech je třeba také zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby.
To platí ve zvýšené míře při současném požití alkoholu. Pacienti, kteří užívají isicom se musí
poradit se svým ošetřujícím lékařem, zda mohou nadále řídit dopravní prostředky.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucími účinky, které se u pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa vyskytují
často, jsou nežádoucí účinky navozené v důsledku centrální neurofarmakologické aktivity
dopaminu. Tyto nežádoucí účinky lze obvykle minimalizovat snížením dávky. Nejběžnějšími
nežádoucími účinky jsou dyskineze, včetně choreaformní dyskineze, dystonické a jiné
mimovolní pohyby a nauzea. Svalové záškuby a blefarospasmus lze brát za časné projevy,
které by měly vést k úvahám o snížení dávek.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence
výskytu následovně:
Velmi časté (≥1/10),
Časté (≥1/100 až <1/10),
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
Velmi vzácné (<1/10 000),
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Třídy
orgánových
systémů
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné
Velmi
vzácné
Není známo
Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
maligní
melanom (viz
bod 4.3)
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Leukopenie,
hemolytická
a
nehemolytic-
ká anémie,
trombocyto-
penie
Agranulocy-
tóza
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie Nárůst či
pokles
tělesné
hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost,
noční můry,
nespavost,
deprese s
velmi
vzácnými
suicidiálními
pokusy,
euforie,
demence,
pocit
stimulace,
abnormální
sny
Agitovanost,
strach,
dezorientace,
zvýšené
libido,
ztuhost,
psychotické
epizody
zahrnující
bludy a
paranoidní
představy,
bruxismus
Agresivita,
impulzivní
poruchy,
dopaminový
dysregulační
syndrom,
poruchy
spánku
Poruchy
nervového
systému
Závrať,
somnolence,
hořká chuť,
dyskineze,
chorea,
dystonie,
extrapyrami-
dové a
pohybové
poruchy,
bradykinetic
ké
epizody
(fenomén
„on–off“) se
mohou
objevit za
několik
měsíců až let
po zahájení
léčby
levodopou a
pravděpodob
ně souvisí s
progresí
nemoci. To
může
vyžadovat
úpravu
harmonogra-
mu
dávek a
dávkových
intervalů.
Ataxie,
zvýšený třes
rukou
Neuroleptic-
ký maligní
syndrom,
parestézie,
defekty při
chůzi, bolest
hlavy,
konvulze,
snížená
duševní
výkonnost,
aktivace
latentního
Hornerova
syndromu
Kombinace
levodopa/
karbidopa je
spojována se
somnolencí a
velmi vzácně
bývá
spojována s
nadměrnou
ospalostí
během dne a
epizodami
náhlého
upadávání do
spánku.
Akineze na
konci dávky
(end-of-dose
akineze),
neuropatie/
polyneuropatie
(zejména pří
vysokých
dávkách
levodopy).
Poruchy oka Zastřené
vidění,
blefarospas-
mus,
diplopie,
mydriáza a
okulogyrické
krize.
Blefarospas
mus může
být časnou
známkou
předávkování
.
Srdeční
poruchy
Palpitace
nebo
nepravidelný
srdeční
rytmus
Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze,
sklony
k mdlobám,
synkopa
Hypertenze,
návaly horka
Flebitida,
zarudnutí v
obličeji
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Chrapot Dyspnoe,
abnormální
dýchání,
škytavka
Gastrointesti-
nální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
sucho v
ústech
Zácpa,
průjem,
nadměrné
vylučování
slin,
dysfagie,
flatulence
Dyspepsie,
bolest
v gastro-
intestinálním
traktu, tmavé
sliny,
gastrointesti-
nální
krvácení,
pocit pálení
jazyka,
duodenální
ulcerace
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Angioedém,
urtikárie,
pruritus,
vypadávání
vlasů,
vyrážka,
zvýšené
pocení,
tmavý pot a
Henochova–
Schönleinova
purpura
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Svalové
spasmy
Trismus Svalové
záškuby.
Rabdomyolýza
v důsledku
dyskinezí nebo
neuroleptické-
ho maligního
syndromu (viz
také bod 4.4).
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Tmavá moč Retence
moči,
inkontinence
moči
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Priapismus
Celkové
poruchy a
reakce
Únava
Astenie,
slabost,
malátnost,
v místě
aplikace
bolest na
hrudi, edém
Vyšetření Viz bod 4.(Laboratorní
testy)
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Pády
Popis vybraných nežádoucích účinků
Impulzivní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími
levodopu včetně přípravku isicom se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství,
zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé
přejídání (viz bod 4.4).
Dopaminový dysregulační syndrom
Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha pozorovaná u některých
pacientů léčených kombinací karbidopa/levodopa. Dotčení pacienti vykazují kompulzivní
vzorec zneužívání dopaminergních léků nadměrným užíváním dávek neadekvátních pro
kontrolu motorických symptomů, které mohou v některých případech vést k závažné
dyskinezi (viz také bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Příznaky předávkování
Příznaky předávkování jsou ve shodě s nežádoucími účinky uvedenými v bodě 4.8.
Léčba předávkování
Řešení akutního předávkování kombinací levodopa/karbidopa je v zásadě stejné jako řešení
akutního předávkování levodopou; pyridoxin však není při odvracení účinků
levodopy/karbidopy účinný.
Při akutní intoxikaci jsou na místě okamžitá opatření zabraňující resorpci látky, jako časné
zvracení (nejúčinnější do 30 minut po požití), výplach žaludku a podání aktivního uhlí, dále
pak opatření podporující eliminaci látky z organismu. Nezbytná je intenzivní lékařská péče, se
zvláštním zřetelem na oběhové a srdeční funkce. Musí být zavedeno elektrokardiografické
monitorování a pacient musí být pečlivě sledován s ohledem na vznik možných arytmií;
pokud je to potřeba, je nutno podávat vhodnou antiarytmickou léčbu.
Je nutno vzít v úvahu možnost, že pacient mohl s levodopou/karbidopou užít jiné léky.
Dosud nebyly hlášeny žádné zkušenosti s dialýzou; její hodnota při předávkování není tedy
známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, levodopa a inhibitor dekarboxylázy.
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku
Symptomy Parkinsonovy choroby jsou spojovány s deplecí dopaminu v mozkovém corpus
striatum. Levodopa, metabolický prekurzor dopaminu, zmírňuje symptomy Parkinsonovy
choroby, jako je rigidita a bradykineze, pravděpodobně tím, že se v mozku přeměňuje na
dopamin. Po perorálním podání se v extracerebrální tkáni levodopa rychle dekarboxyluje a
přeměňuje na dopamin, přičemž pouze malé množství nezměněné levodopy dosáhne
centrálního nervového systému.
K dosažení odpovídajícího terapeutického účinku jsou tedy potřebné velké dávky levodopy v
častých intervalech, přičemž mnohdy dochází k výskytu nežádoucích účinků (zejména
nežádoucích gastrointestinálních a kardiovaskulárních účinků), z nichž některé lze přisoudit
tvorbě dopaminu v extracerebrální tkáni.
Karbidopa, která neprostupuje hematoencefalickou bariéru, inhibuje extracerebrální
dekarboxylaci levodopy, což vede k tomu, že k transportu do mozku a následně ke konverzi
na dopamin je k dispozici větší množství levodopy.
Zlepšením celkové terapeutické odpovědi v porovnání s levodopou samotnou, kombinace
levodopy/karbidopy poskytuje účinné dlouhotrvající plazmatické hladiny levodopy v
dávkách, které jsou o přibližně 80 % nižší než dávky potřebné při podávání levodopy
samotné.
Souběžně s tím klesají i nežádoucí periferní účinky navozené levodopou samotnou.
U psů poskytuje snížená tvorba dopaminu v extracerebrálních tkáních, jako je srdce, ochranu
proti vzniku dopaminem indukovaných srdečních arytmií. Klinické studie podporují hypotézu
o existenci podobného ochranného účinku u člověka, ačkoliv kontrolovaná data jsou dosud
příliš omezená k tomu, aby bylo možno z nich vyvodit solidní závěry.
Po společném podání karbidopy a levodopy byly u člověka plazmatické hladiny levodopy
výrazně zvýšeny v porovnání s hladinami zjištěnými po podání stejné dávky levodopy
samotné, zatímco plazmatické hladiny dopaminu a kyseliny homovanilové, což jsou dva
hlavní metabolity levodopy, byly výrazně sníženy.
Bylo zjištěno, že pyridoxin-hydrochlorid (vitamin B6) v perorálních dávkách 10 mg až 25 mg
rychle zvrátil antiparkinsonické účinky levodopy. Karbidopa tomuto účinku pyridoxinu brání.
Ve studii, kdy pacienti během léčby kombinací karbidopy s levodopou dostávali 100 až mg pyridoxinu denně, k žádnému zvratu terapeutického účinku nedošlo.
Nástup účinku při obvyklých dávkách: Odpověď byla pozorována za jeden den a někdy po
jedné dávce. Plně účinných dávek se obvykle dosáhne za sedm dní.
Karbidopová složka přípravku isicom nesnižuje nežádoucí účinky vzniklé v důsledku
centrálních účinků levodopy. Tím, že umožňuje většímu množství levodopy dosáhnout
mozku, zejména pokud nauzea a zvracení nejsou faktorem limitujícím dávku, mohou se
během léčby přípravkem isicom vyskytnout jisté nežádoucí účinky ovlivňující CNS, např.
dyskineze při nižších dávkách a dříve než při léčbě samotnou levodopou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Biologický poločas
Plazmatický poločas levodopy je asi 50 minut. Při společném podání karbidopy a levodopy je
biologický poločas levodopy prodloužen na asi 1 a 1/2 hodiny.
Metabolismus karbidopy
Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy zdravým subjektům a pacientům s
Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za
dvě až čtyři hodiny u zdravých subjektů a za jednu půl až pět hodin u pacientů. Přibližně
stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice.
Srovnání metabolitů v moči u zdravých subjektů a u pacientů ukazuje, že přípravek je u obou
skupin metabolizováno stejnou měrou. Vylučování nezměněného přípravku do moči bylo v
zásadě dokončeno za sedm hodin a představovalo 35 % celkové radioaktivity vyloučené do
moči. Poté byly přítomny pouze metabolity. Nebyly nalezeny žádné hydraziny.
Mezi metabolity vylučované u člověka patří α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionová
kyselina a α-methyl-3,4 dihydroxyfenylpropionová kyselina. Ty představují přibližně 14,
respektive 10 % vylučovaných radioaktivních metabolitů. Byly nalezeny dva méně významné
metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý byl s určitou
pravděpodobností identifikován jako N-methylkarbidopa. Oba představovaly méně než 5 %
metabolitů přítomných v moči. V moči je rovněž přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly
nalezeny žádné konjugáty.
Metabolismus levodopy
Levodopa, která je ve vodě obtížně rozpustnou aminokyselinou, se v tenkém střevě rychle a
téměř zcela (cca z 88 %) absorbuje pomocí aktivního transportu aromatických aminokyselin.
Rozsah absorpce závisí na motilitě a prokrvení gastrointestinálního traktu a hodnotách pH v
žaludku, což je důvodem vysoké interindividuální i intraindividuální variability. Přítomnost
jiných aminokyselin ve stravě bohaté na bílkoviny ovlivňuje resorpci v důsledku kompetice o
aktivní transportní mechanismy. Absolutní biologická dostupnost po p.o. podání levodopy se
pohybuje kolem 33 %, protože její největší množství se metabolizuje již v zažívacím traktu.
Ačkoliv může vznikat více než 30 metabolitů, je přeměňována hlavně na dopamin, epinefrin a
norepinefrin, a případně na dihydroxyfenyloctovou kyselinu, homovanilovou kyselinu a
vanilmandlovou kyselinu. V plazmě a cerebrospinálním moku se objevuje 3-0-methyldopa.
Její význam není znám.
Pokud se pacientům s Parkinsonovou chorobou nalačno podá jediná testovací dávka
radioaktivní levodopy, plazmatické hladiny radioaktivity dosáhnou maximální úrovně za půl
až dvě hodiny a zůstanou měřitelné po čtyři až šest hodin. Při maximálních hladinách je asi
30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a 10 % jako dopa.
Radioaktivní sloučeniny se rychle vylučují do moči, jedna třetina dávky se objeví za dvě
hodiny. Osmdesát až devadesát procent metabolitů v moči jsou fenylkarboxylové kyseliny,
zejména kyselina homovanilová. Za 24 hodin představuje jedno až dvě procenta zjištěné
radioaktivity dopamin a méně než jedno procento je epinefrin, norepinefrin a nezměněná
levodopa.
Účinek karbidopy na metabolismus levodopy
Kombinace 250 mg levodopy s 25 mg karbidopy (isicom 250 mg/25 mg tablety) vede v
průběhu 0,6 až 1,5 hodiny k maximální plazmatické koncentraci levodopy.
U zdravých subjektů karbidopa v porovnání s placebem zvyšuje plazmatické hladiny
levodopy o statisticky významná množství. To bylo ukázáno při podání karbidopy před
levodopou a při jejich současném podání. V jedné studii zvýšilo předchozí podání karbidopy
plazmatické hladiny jediné dávky levodopy asi pětkrát a prodloužilo trvání měřitelných
plazmatických koncentrací levodopy ze čtyř hodin na osm hodin. Pokud byly tyto dvě látky
podány současně v jiných studiích, byly získány podobné výsledky.
Ve studii, kde byla pacientům s Parkinsonovou chorobou předem ošetřeným karbidopou
podána jediná dávka levodopy značené na kostře molekuly, došlo k prodloužení biologického
poločasu celkové plazmatické radioaktivity odvozené od levodopy ze 3 hodin na 15 hodin.
Podíl radioaktivity přetrvávající jako nemetabolizovaná levodopa byl karbidopou zvýšen
alespoň třikrát. Dopamin a kyselina homovanilová v plazmě a moči byly předcházejícím
ošetřením karbidopou sníženy.
Biologická dostupnost:
Dvě studie biologické dostupnosti prováděné v roce 1997, každá na 24 dobrovolnících,
přinesly v porovnání s referenčním přípravkem následující výsledky:
Levodopa
isicom 100 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
779 ± 286 866 ± Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
1,01 ± 0,78 0,98 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
1504 ± 294 1444 ±
Karbidopa
isicom 100 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
68,6 ± 29,5 60,3 ± 27,Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
2,22 ± 0,90 2,54 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
238,7 ± 112,8 225,2 ± 114,
Levodopa
isicom 250 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
2363 ± 1012 2399 ± Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
1,12 ± 0,87 1,17 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
4340 ± 1111 4438 ±
Karbidopa
isicom 250 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
63,7 ± 33,1 65,2 ± 38,Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
2,62 ± 0,67 2,85 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
250,8 ± 129,5 253,4 ± 152,
Hodnoty jsou uvedeny jako průměr s příslušným rozpětím.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologie
Akutní toxicita
Karbidopa
Perorální LD50 karbidopy jsou 1750 mg/kg u dospělých myších samic a 4810, respektive mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální toxicita karbidopy je
podobná u odstavených a dospělých potkanů, nicméně látka je toxičtější u potkaních mláďat.
Projevy účinku přípravku byly podobné jak u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a
snížené aktivity. U myší se vyskytla bradypnoe. K úhynům došlo obvykle přes noc s
příležitostnými úhyny až za 12 dnů.
Levodopa
Perorální LD50 levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců mláďat
potkanů po 2260 mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Projevy účinku přípravku byly
vokalizace, podrážděnost, excitabilita, ataxie a zvýšená aktivita následovaná za jednu až dvě
hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za 30 minut až přes noc s příležitostnými
úhyny až za pět dní.
Kombinace karbidopy a levodopy
Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v rozmezí od
1930 mg/kg u poměru 1:1 do 3270 mg/kg u poměru 1:3. Tato množství jsou součtem
jednotlivých dávek karbidopy a levodopy. Testované poměry nad 1:3 (1:4, 1:5, 1:10)
neměnily měřitelně hodnotu LD50 od hodnoty zjištěné pro poměr 1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly
méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity zahrnovaly napřímené ocasy, naježení
chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu. Klonické křeče a zvýšená dráždivost byly
pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a vyšších. Silný třes hlavy a těla byl pozorovány při
dávkách 4120 mg/kg a vyšších. K úhynům došlo za 30 minut až 24 hodin u dávek 4120 a
5780 mg/kg, a za až 12 dní po dávce 2940 mg/kg.
Chronická toxicita
Karbidopa
Studie chronické perorální toxicity karbidopy byly provedeny v trvání jeden rok u opic a týdnů u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly pozorovány žádné účinky
související s přípravkem. U potkanů došlo ve všech dávkových skupinách u některých zvířat k
ochablosti. Střední hodnota hmotnosti ledvin u potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla
významně vyšší než střední hodnota hmotnosti ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv
nebyly pozorovány žádné výrazné nebo mikroskopické změny, které by k tomu přispívaly. V
důsledku léčby nedošlo k žádným histologickým změnám. V 96týdenní studii na potkanech
karbidopa neovlivnila typ nebo incidenci neoplazií. Karbidopa podávaná psům vedla k
deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno současným podáváním pyridoxinu.
Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa vzory toxicity spojované s
hydraziny.
Kombinace karbidopy a levodopy
Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu 54 týdnů a
potkanům po dobu 106 týdnů ukázaly, že hlavní fyzické účinky nastaly v důsledku
farmakologické aktivity sloučenin. Studované dávky byly (karbidopa/levodopa) 10/20, a 10/100 mg/kg/den. Dávky 10/20 mg/kg/den neměly žádné zjevné fyzické účinky.
Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky
přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie snižovala a
po čtrnácti týdnech nebyla pozorována. Svalová dyskoordinace a slabost byly u dávky mg/kg/den pozorovány do dvacátého druhého týdne. Patologické studie neukázaly žádné
morfologické změny.
Potkani, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální aktivitu a
vykazovaly abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné slinění. Došlo ke
zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii
acinárních buněk podčelistních žláz dvou potkanů, kteří dostávali 10/100 mg/kg/den po dobu
26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo 106 týdnech zjištěny žádné histomorfologické
účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz nebyla u potkanů ošetřovaných vyššími
dávkami kombinace po kratší dobu a levodopou samotnou zjištěna.
Reprodukční a vývojová toxicita
Karbidopa
Karbidopa nevykázala u myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den žádné průkazy
teratogenity.
Levodopa
Levodopa navodila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální
malformace.
Kombinace karbidopy a levodopy
Při podávání karbidopy a levodopy v kombinacích, a to v dávkách od 25/250 až po
100/500 mg/kg/den, nebyla u myší pozorována žádná teratogenita, avšak u králíků se vyskytly
viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně i kvalitativně podobné
malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy.
Karbidopa
Karbidopa neměla žádný vliv na páření, plodnost a přežití mláďat při perorálním podání
potkanům v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u samců mírný
pokles přírůstku tělesné hmotnosti.
Kombinace karbidopy a levodopy
Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg/den neovlivnilo
nepříznivě plodnost samců nebo samic potkanů, jejich reprodukční chování nebo růst a přežití
jejich mláďat.
Kancerogeneze
Karbidopa
V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo 135 mg/kg/den
nebyly z hlediska mortality nebo novotvarů zjištěny mezi potkany s aplikací karbidopy a
kontrolními potkany žádné významné rozdíly.
Kombinace karbidopy a levodopy
Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a
10/100 mg/kg/den) po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný vliv na
mortalitu ani na incidenci a typy novotvarů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), želatina, kalcium-stearát,
monohydrát kyseliny citrónové, koloidní bezvodý oxid křemičitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
isicom 250 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 C.
isicom 100 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PP/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30, 60 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Desitin Arzneimittel GmbH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, Německo.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
isicom 250 mg/25 mg tablety: 27/155/91-C
isicom 100 mg//25 mg tablety: 27/423/94-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
isicom 250 mg/25 mg tablety:
Datum první registrace: 15. května Datum posledního prodloužení registrace: 27. září
isicom 100 mg/25 mg tablety:
Datum první registrace: 13. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 9. února
10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 11.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
isicom 250 mg/25 mg tablety
isicom 100 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
isicom 250 mg/25 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje levodopum 250 mg a carbidopum monohydricum 26,99 mg (odpovídá
carbidopum 25 mg).
isicom 100 mg/25 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje levodopum 100 mg a carbidopum monohydricum 26,99 mg (odpovídá
carbidopum 25 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílé až krémově bílé tablety, jedna strana je plochá se zkosenými hranami a s dělícím křížem,
druhá strana je lehce konvexní s vyražením "lcd 100" nebo "lcd 250".
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky (čtvrtiny).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Parkinsonova nemoc.
Přípravek isicom je indikován k léčbě dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Optimální denní dávka přípravku isicom musí být u každého pacienta stanovena pečlivou
titrací.
Zvláštní upozornění: u přípravku isicom 250 mg/25 mg tablety je karbidopa a levodopa v
poměru 1:10 (25 mg karbidopy a 250 mg levodopy), kdežto u přípravku isicom 100 mg/mg tablety je poměr karbidopa/levodopa 1:4 (25 mg karbidopy, 100 mg levodopy). Tablety s
těmito dvěma poměry mohou být podávány samostatně nebo kombinovány podle potřeby k
dosažení optimální dávky.
Obecné pokyny
Léčba se zahajuje pozvolným zvyšováním počáteční dávky, aby se minimalizoval rozsah
nežádoucích účinků a nenarušil se možný terapeutický úspěch. Dávky musí být titrovány
podle individuální potřeby pacienta, což může vyžadovat jak úpravu individuální dávky, tak
frekvence podávání. Nedoporučují se vysoké jednorázové dávky.
Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, je nutno zvyšování dávky přerušit, nebo dávku
přechodně snížit a další zvyšování provádět ještě pomaleji. Při výraznějších
gastrointestinálních obtížích lze podat antiemetika, např. domperidon (žádné přípravky
obsahující metoklopramid, viz také bod 4.5).
Studie ukazují, že periferní dopadekarboxyláza je saturována karbidopou při dávce přibližně
70 až 100 mg denně. U pacientů užívajících menší množství karbidopy je větší
pravděpodobnost výskytu nauzey a zvracení.
Během podávání přípravku isicom lze v podávání standardních antiparkinsonik, kromě
levodopy samotné, pokračovat, i když jejich dávkování může vyžadovat úpravu.
Obvyklá zahajovací dávka
Dávkování se nejlépe zahajuje jednou tabletou přípravku isicom 100 mg/25 mg třikrát denně.
Toto dávkové schéma poskytuje 75 mg karbidopy za den. Dávkování lze zvyšovat o jednu
tabletu denně každý den nebo obden, podle potřeby, dokud se nedosáhne dávkového
ekvivalentu osmi tablet přípravku isicom 100 mg/25 mg.
U pacientů začínajících na přípravku isicom 250 mg/25 mg tablety je zahajovací dávkou
polovina tablety jednou nebo dvakrát denně. Tato dávka však nemusí poskytnout optimální
množství karbidopy, které mnozí z pacientů potřebují. Pokud je to potřeba, přidávejte tablety každý den nebo obden, dokud se nedosáhne optimální odpovědi.
Odpověď byla pozorována během jednoho dne a někdy i po jedné dávce. Plně účinných dávek
se obvykle dosáhne během sedmi dní v porovnání s týdny nebo měsíci u levodopy samotné.
Převedení pacientů z levodopy
Protože jak terapeutické odpovědi, tak nežádoucí účinky se u přípravku isicom objevují
rychleji než při podávání samotné levodopy, pacienti musí být během období upravování
dávek pečlivě sledováni. U mimovolních pohybů specificky platí, že se objeví u přípravku
isicom rychleji než u levodopy samotné. Výskyt mimovolních pohybů může vyžadovat
snížení dávky. Blefarospasmus může být u některých pacientů užitečným časným projevem
nadměrných dávek.
Levodopu je nutno vysadit nejméně 12 hodin před zahájením podávání přípravku isicom (hodin u přípravků obsahujících levodopu s prodlouženým uvolňováním). Musí být zvolena
taková denní dávka přípravku isicom, která poskytne přibližně 20 % předchozí denní dávky
levodopy.
Pacienti užívající méně než 1500 mg levodopy denně musí zahájit jednou tabletou přípravku
isicom 100 mg/25 mg třikrát nebo čtyřikrát denně. Navržená zahajovací dávka u většiny
pacientů užívajících více než 1500 mg levodopy je jedna tableta přípravku isicom
250 mg/25 mg třikrát nebo čtyřikrát denně.
Udržovací dávkování
Léčba musí být individualizována a upravena podle požadované terapeutické odpovědi. K
optimální inhibici extracerebrální dekarboxylace levodopy je nutno podávat alespoň 70 až
100 mg karbidopy za den.
Pokud je potřebné větší množství levodopy (750 až 1000 mg), přípravek isicom 100 mg/mg tablety musí být nahrazen přípravkem isicom 250 mg/25 mg tablety. Je-li to nezbytné,
dávkování přípravku isicom 250 mg/25 mg tablety může být zvyšováno o polovinu nebo
jednu tabletu denně nebo obden na maximum osmi tablet za den. Zkušenosti s celkovými
denními dávkami karbidopy vyššími než 200 mg jsou omezené.
Léčba je zpravidla dlouhodobá. Délka podávání je při dobré snášenlivosti neomezená.
Maximální doporučená dávka
Osm tablet přípravku isicom 250 mg/25 mg za den (2 g levodopy a 200 mg karbidopy). To je
přibližně 30 mg/kg levodopy a 3 mg/kg karbidopy u pacienta s tělesnou hmotností 70 kg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace levodopa/karbidopa u dětí nebyla stanovena, a proto se její
užívání u pacientů mladších 18 let nedoporučuje.
Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky.
Porucha funkce jater
Přípravek isicom má být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater. Dávku je
nutné titrovat individuálně (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Přípravek isicom má být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin. Dávku je
nutné titrovat individuálně (viz bod 4.4).
Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se užívají nerozkousané s trochou tekutiny 30 minut před jídlem nebo 90 minut po
něm. Před požitím je nutné se vyhýbat jídlům bohatým na bílkoviny. Alternativně, např. při
polykacích obtížích, lze tablety nechat rozpadnout ve sklenici vody, zamíchat lžičkou a
vzniklou suspenzi ihned vypít.
Upozornění: suspenzi lze použít i při výživě žaludeční sondou. Pokud je tento způsob
podávání nezbytný, připraví se suspenze bezprostředně před podáním sondou. Po podání je
třeba sondu dobře propláchnout.
Tablety jsou dělitelné (podle dělící rýhy).
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
- Glaukom s uzavřeným úhlem.
- U pacientů s podezřelými nediagnostikovanými kožními lézemi nebo s melanomem v
anamnéze (možná aktivace maligního melanomu).
- Kojení (viz bod 4.6).
Neselektivní inhibitory monoaminooxidázy (MAO) jsou pro použití s kombinací
levodopa/karbidopa kontraindikovány. Podávání těchto inhibitorů musí být ukončeno alespoň
dva týdny před zahájením léčby kombinací levodopa/karbidopa. Kombinaci
levodopa/karbidopa lze podávat souběžně s doporučenou dávkou inhibitoru MAO se
selektivitou vůči MAO-B (např. selegilin-hydrochlorid) (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kombinace levodopa/karbidopa se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových nežádoucích
účinků navozených léky.
Kombinace levodopa/karbidopa se může podávat pacientům, kteří již dostávají levodopu
samotnou; podávání levodopy samotné však musí být ukončeno alespoň 12 hodin před
zahájením podávání kombinace levodopa/karbidopa. Náhrada kombinací levodopa/karbidopa
se musí provést v dávce, která poskytne přibližně 20 procent předchozí dávky levodopy (viz
bod 4.2).
U pacientů již léčených levodopou samotnou se mohou vyskytnout dyskineze, protože
karbidopa umožní, aby se do mozku dostalo více levodopy, a tedy aby se vytvořilo více
dopaminu. Výskyt dyskinezí může vyžadovat snížení dávky.
Mimovolní pohyby a duševní poruchy
Podobně jako je tomu u levodopy, i kombinace levodopa/karbidopa může způsobit mimovolní
pohyby a duševní poruchy. Má se za to, že tyto nežádoucí účinky jsou důsledkem zvýšení
hladin dopaminu v mozku po podání levodopy, přičemž užití kombinace levodopa/karbidopa
může způsobit návrat onemocnění. Může být potřebné snížit dávku.
Všichni pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik psychických poruch, stejně
jako deprese a doprovodných sebevražedných sklonů.
Pacienti s prodělanými nebo akutními psychózami musí být léčeni s opatrností.
Opatrnosti je třeba při současném podávání psychoaktivních léčiv a kombinace
levodopa/karbidopa (viz bod 4.5).
Kardiovaskulární, plicní, renální, hepatální a endokrinní onemocnění, vředová choroba,
epileptické záchvaty
Kombinace levodopa/karbidopa se musí podávat s opatrností pacientům s těžkou
kardiovaskulární nebo plicní chorobou, bronchiálním astmatem, onemocněním ledvin nebo
jater, poruchami srdečního rytmu se zvýšenou frekvencí (tachykardie) nebo poruchami
hematopoetického systému, pacientům s kontraindikací na sympatomimetika, pacientům s
endokrinní chorobou nebo s peptickým vředem v anamnéze (kvůli možnosti krvácení v horní
části trávicího traktu) nebo pacientům s anamnézou epileptických záchvatů.
Infarkt myokardu a srdeční arytmie
U pacientů se srdečním infarktem v anamnéze, s poruchami srdečního rytmu a s koronární
insuficiencí, stejně jako u pacientů s ortostatickou hypotenzí v anamnéze jsou na místě
pravidelné kontroly oběhových funkcí a EKG. Tito pacienti mají být zvláště pečlivě
sledováni, zejména na počátku léčby. U pacientů s infarktem myokardu v anamnéze, kteří
mají reziduální síňové, nodální nebo komorové arytmie, je nutno zvláště pečlivě monitorovat
srdeční funkce ve zdravotnickém zařízení s jednotkou intenzivní péče, zejména během období
zahajovacího dávkování a titrace.
Glaukom
Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být léčeni kombinací
levodopa/karbidopa s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient
je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.
Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém snížení dávky nebo vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex symptomů
připomínajících neuroleptický maligní syndrom včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné
teploty, duševních poruch a zvýšených hladin kreatinfosfokinázy v séru. Další symptomy v
závažných případech mohou zahrnovat myoglobinurii, rabdomyolýzu a akutní selhání ledvin
nebo akinetickou krizi.Tyto stavy jsou život ohrožující. Pacienti tudíž mají být při náhlém
snížení dávek kombinace levodopa/karbidopa nebo při jejím vysazení pečlivě sledováni v
nemocničním prostředí, zejména pokud dostávají neuroleptika.
Somnolence a náhlý spánek
Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku. Velmi
vzácně byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez
předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko upozorněni a poučeni o
tom, aby během léčby levodopou při řízení a při obsluze strojů prováděli cvičení posilující
pozornost. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého
nástupu spánku, se musí zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho se má
zvážit redukce dávkování nebo ukončit terapii.
Melanom
Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti s Parkinsonovou chorobou mají vyšší riziko
vzniku melanomu než celková populace (přibližně 2krát až 6krát vyšší). Není jasné, zda
zvýšené pozorované riziko bylo způsobeno Parkinsonovou chorobou nebo jinými faktory,
jako jsou léky používané k její léčbě. Proto se pacientům a jejich ošetřovatelům doporučuje
při užívání přípravku isicom sledovat pravidelně výskyt melanomů. V ideálním případě je
nutné, aby vhodně kvalifikovaní lékaři (např. dermatologové) provedli pravidelné vyšetření
kůže.
Dopaminový dysregulační syndrom
Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která u některých pacientů
léčených kombinací levodopa/karbidopa vede k nadměrnému užívání přípravku. Před
zahájením léčby mají být pacienti a jejich ošetřovatelé upozorněni na potenciální riziko
vzniku DDS (viz také bod 4.8).
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku isicom se mohou
rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida,
hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.
Laboratorní testy
Podobně jako je tomu u levodopy, jsou během dlouhodobější léčby doporučeny pravidelné
kontroly jaterních, krvetvorných, kardiovaskulárních a renálních funkcí. V počáteční fázi
léčby mají být prováděny častěji.
Levodopa a karbidopa mohou způsobit abnormality různých laboratorních testů. Tyto
abnormality zahrnují zvýšení testů jaterních funkcí, jako je alkalická fosfatáza, AST, ALT,
laktátdehydrogenáza, bilirubin, dusík močoviny v krvi, katecholaminy, kreatinin, kyselina
močová a pozitivní Coombsův test.
Bylo hlášeno snížení hemoglobinu a hematokritu, zvýšení hladiny glukózy v séru a zvýšení
počtu leukocytů, dále bakterie a krev v moči.
Přípravky obsahující kombinaci levodopa/karbidopa mohou zapříčinit falešně pozitivní reakci
na ketonové látky v moči, pokud se použijí ke stanovení ketonurie testovací proužky. Tato
reakce se povařením vzorku moči nezmění.
Při použití glukózaoxidázových metod testování glykosurie mohou být získány falešně
negativní výsledky.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxydázy (MAO)
Souběžná léčba selegilinem a levodopou/karbidopou může být spojena s těžkou ortostatickou
hypotenzí, kterou nelze přiřadit samotné kombinaci levodopa/karbidopa.
Při současném podání neselektivních inhibitorů MAO může dojít k hypertenzním krizím, a to
až do 2 týdnů po vysazení inhibitorů MAO. Souběžné podání s neselektivními inhibitory
MAO je kontraindikováno. Pro pacienty léčené inhibitory MAO, viz bod 4.3.
Opatrnosti je třeba pokud jsou s kombinací levodopa/karbidopa současně podávány
následující přípravky:
Antihypertenziva
Při přidání kombinace levodopa/karbidopa k některým antihypertenzivům se vyskytla
symptomatická posturální hypotenze. Při zahájení léčby kombinací levodopa/karbidopa může
být nutná úprava dávky antihypertenziv.
Ke snížení účinku přípravku může dojít při interakci s antihypertenzivy obsahujícími reserpin.
Antidepresiva
Existují vzácné zprávy o nežádoucích účincích, včetně hypertenze a dyskineze, které nastaly v
důsledku současného použití tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících
levodopu/karbidopu.
Železo
Studie ukazují snížení biologické dostupnosti karbidopy a/nebo levodopy, jsou-li použity se
síranem železnatým nebo glukonátem železnatým. Levodopa a tyto léčivé látky mají být
podávány odděleně, s co nejdelší časovou prodlevou mezi jejich podáním.
Anticholinergika
Anticholinergika mohou posilovat terapeutický účinek levodopy na snížení třesu.
Kombinované používání však může vyvolat abnormální mimovolní pohyby. Anticholinergika
mohou snížit absorpci, a tím účinnost přípravku isicom. To může vyžadovat úpravu dávky
levodopy.
Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon)
Současné užívání inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) s přípravkem isicom
může zvýšit biologickou dostupnost levodopy. Může být nutné upravit dávku levodopy.
Amantadin
Amantadin má s levodopou synergický účinek a může zvyšovat nežádoucí účinky spojené s
levodopou. Může být nutné upravit dávku levodopy.
Antacida
Účinek souběžného podávání antacid s kombinací karbidopa/levodopa na biologickou
dostupnost levodopy nebyl hodnocen.
Jiná antiparkinsonika
Standardní antiparkinsonika kromě samotné levodopy mohou být nadále podávána během
léčby přípravkem isicom, ačkoli může být nutná úprava jejich dávkování.
Ostatní přípravky
Antagonisté dopaminového D2 receptoru (např. fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a
další přípravky s antidopaminergním účinkem, stejně jako isoniazid, mohou snižovat
terapeutické účinky levodopy.
Metoklopramid urychluje vyprazdňování žaludku a může zvyšovat biologickou dostupnost
levodopy/karbidopy. Na druhé straně může metoklopramid zvyšovat příznaky Parkinsonovy
choroby a působit proti terapeutické účinnosti levodopy. Je třeba zabránit jejich souběžnému
podávání.
Byl hlášen zvrat příznivých účinků levodopy při Parkinsonově chorobě navozený fenytoinem
a papaverinem. Pacienti užívající tyto přípravky s kombinací levodopa/karbidopa musejí být
pečlivě sledováni s ohledem na ztrátu terapeutické odpovědi.
Současné podávání sympatomimetik může zvyšovat kardiovaskulární účinky levodopy, a tak
vyžadovat snížení jejich dávky.
Přípravek isicom zvyšuje účinek alkoholu.
Protože levodopa soutěží s některými aminokyselinami, může být její absorpce z
gastrointestinálního traktu u některých pacientů s vysokoproteinovou dietou narušena.
Účinky levodopy v kombinaci s karbidopou nejsou ovlivněny nižšími dávkami pyridoxin-
hydrochloridu (vitamin B6).
Anestezie
Jestliže je potřebná celková anestezie, obvykle lze v léčbě kombinací levodopa/karbidopa
pokračovat, pokud je pacientovi povolen příjem tekutin a léků perorálně. Přípravek isicom je
nutno vysadit nejméně 8 hodin před zavedením celkové anestezie halotanem, cyklopropanem
a dalšími látkami senzibilizujícími srdeční sval vůči sympatomimetickým aminům, rovněž se
nesmí současně podávat opioidy.
Při nutnosti lokální anestezie lze použít pouze přípravky (lokální anestetika) bez přísady
epinefrinu.
Jestliže je léčba dočasně přerušena, je možné podávat obvyklou denní dávku, jakmile je
pacient schopen užívat perorální léky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Ačkoliv účinky expozice kombinaci levodopa/karbidopa in utero na lidské zdraví nejsou
známy, jak levodopa, tak kombinace karbidopy a levodopy způsobily viscerální a kosterní
malformace u králíků.
Kombinace levodopa/karbidopa nemá být užívána v průběhu těhotenství a u žen ve fertilním
věku nepoužívajících antikoncepci, pokud očekávané přínosy léčby nepřevažují možná rizika
pro plod.
Kojení
Přípravek isicom je kontraindikován v období kojení (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinky na fertilitu u člověka nejsou známy. U zvířat léčených levodopou a karbidopou
samostatně nebo v kombinaci nebylo nalezeno nepříznivé ovlivnění fertility (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek isicom má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Přípravek může i při řádném a přiměřeném dávkování způsobovat spavost a epizody náhlého
nástupu spánku. Vzácně byly hlášeny epizody náhlého nástupu spánku během denních aktivit
(v některých případech bez jakýchkoliv předchozích varovných známek). Proto je zapotřebí
pacienty poučit, aby byli opatrní jako účastníci silniční dopravy a při obsluze strojů.
Pacienty léčené levodopou s výskytem spavosti a/nebo epizod náhlého usínání je třeba poučit,
že se v tomto případě musí zdržet činností, při kterých zhoršená pozornost může přivodit jim
samým nebo ostatním riziko vážného zranění nebo úmrtí (např. řízení dopravních prostředků
nebo obsluha strojů), dokud se tyto opakující se epizody a spavost vyskytují (viz též 4.4). V
takových případech je třeba také zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby.
To platí ve zvýšené míře při současném požití alkoholu. Pacienti, kteří užívají isicom se musí
poradit se svým ošetřujícím lékařem, zda mohou nadále řídit dopravní prostředky.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucími účinky, které se u pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa vyskytují
často, jsou nežádoucí účinky navozené v důsledku centrální neurofarmakologické aktivity
dopaminu. Tyto nežádoucí účinky lze obvykle minimalizovat snížením dávky. Nejběžnějšími
nežádoucími účinky jsou dyskineze, včetně choreaformní dyskineze, dystonické a jiné
mimovolní pohyby a nauzea. Svalové záškuby a blefarospasmus lze brát za časné projevy,
které by měly vést k úvahám o snížení dávek.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence
výskytu následovně:
Velmi časté (≥1/10),
Časté (≥1/100 až <1/10),
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
Velmi vzácné (<1/10 000),
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Třídy
orgánových
systémů
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné
Velmi
vzácné
Není známo
Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
maligní
melanom (viz
bod 4.3)
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Leukopenie,
hemolytická
a
nehemolytic-
ká anémie,
trombocyto-
penie
Agranulocy-
tóza
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie Nárůst či
pokles
tělesné
hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost,
noční můry,
nespavost,
deprese s
velmi
vzácnými
suicidiálními
pokusy,
euforie,
demence,
pocit
stimulace,
abnormální
sny
Agitovanost,
strach,
dezorientace,
zvýšené
libido,
ztuhost,
psychotické
epizody
zahrnující
bludy a
paranoidní
představy,
bruxismus
Agresivita,
impulzivní
poruchy,
dopaminový
dysregulační
syndrom,
poruchy
spánku
Poruchy
nervového
systému
Závrať,
somnolence,
hořká chuť,
dyskineze,
chorea,
dystonie,
extrapyrami-
dové a
pohybové
poruchy,
bradykinetic
ké
epizody
(fenomén
„on–off“) se
mohou
objevit za
několik
měsíců až let
po zahájení
léčby
levodopou a
pravděpodob
ně souvisí s
progresí
nemoci. To
může
vyžadovat
úpravu
harmonogra-
mu
dávek a
dávkových
intervalů.
Ataxie,
zvýšený třes
rukou
Neuroleptic-
ký maligní
syndrom,
parestézie,
defekty při
chůzi, bolest
hlavy,
konvulze,
snížená
duševní
výkonnost,
aktivace
latentního
Hornerova
syndromu
Kombinace
levodopa/
karbidopa je
spojována se
somnolencí a
velmi vzácně
bývá
spojována s
nadměrnou
ospalostí
během dne a
epizodami
náhlého
upadávání do
spánku.
Akineze na
konci dávky
(end-of-dose
akineze),
neuropatie/
polyneuropatie
(zejména pří
vysokých
dávkách
levodopy).
Poruchy oka Zastřené
vidění,
blefarospas-
mus,
diplopie,
mydriáza a
okulogyrické
krize.
Blefarospas
mus může
být časnou
známkou
předávkování
.
Srdeční
poruchy
Palpitace
nebo
nepravidelný
srdeční
rytmus
Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze,
sklony
k mdlobám,
synkopa
Hypertenze,
návaly horka
Flebitida,
zarudnutí v
obličeji
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Chrapot Dyspnoe,
abnormální
dýchání,
škytavka
Gastrointesti-
nální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
sucho v
ústech
Zácpa,
průjem,
nadměrné
vylučování
slin,
dysfagie,
flatulence
Dyspepsie,
bolest
v gastro-
intestinálním
traktu, tmavé
sliny,
gastrointesti-
nální
krvácení,
pocit pálení
jazyka,
duodenální
ulcerace
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Angioedém,
urtikárie,
pruritus,
vypadávání
vlasů,
vyrážka,
zvýšené
pocení,
tmavý pot a
Henochova–
Schönleinova
purpura
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Svalové
spasmy
Trismus Svalové
záškuby.
Rabdomyolýza
v důsledku
dyskinezí nebo
neuroleptické-
ho maligního
syndromu (viz
také bod 4.4).
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Tmavá moč Retence
moči,
inkontinence
moči
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Priapismus
Celkové
poruchy a
reakce
Únava
Astenie,
slabost,
malátnost,
v místě
aplikace
bolest na
hrudi, edém
Vyšetření Viz bod 4.(Laboratorní
testy)
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Pády
Popis vybraných nežádoucích účinků
Impulzivní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími
levodopu včetně přípravku isicom se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství,
zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé
přejídání (viz bod 4.4).
Dopaminový dysregulační syndrom
Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha pozorovaná u některých
pacientů léčených kombinací karbidopa/levodopa. Dotčení pacienti vykazují kompulzivní
vzorec zneužívání dopaminergních léků nadměrným užíváním dávek neadekvátních pro
kontrolu motorických symptomů, které mohou v některých případech vést k závažné
dyskinezi (viz také bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Příznaky předávkování
Příznaky předávkování jsou ve shodě s nežádoucími účinky uvedenými v bodě 4.8.
Léčba předávkování
Řešení akutního předávkování kombinací levodopa/karbidopa je v zásadě stejné jako řešení
akutního předávkování levodopou; pyridoxin však není při odvracení účinků
levodopy/karbidopy účinný.
Při akutní intoxikaci jsou na místě okamžitá opatření zabraňující resorpci látky, jako časné
zvracení (nejúčinnější do 30 minut po požití), výplach žaludku a podání aktivního uhlí, dále
pak opatření podporující eliminaci látky z organismu. Nezbytná je intenzivní lékařská péče, se
zvláštním zřetelem na oběhové a srdeční funkce. Musí být zavedeno elektrokardiografické
monitorování a pacient musí být pečlivě sledován s ohledem na vznik možných arytmií;
pokud je to potřeba, je nutno podávat vhodnou antiarytmickou léčbu.
Je nutno vzít v úvahu možnost, že pacient mohl s levodopou/karbidopou užít jiné léky.
Dosud nebyly hlášeny žádné zkušenosti s dialýzou; její hodnota při předávkování není tedy
známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, levodopa a inhibitor dekarboxylázy.
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku
Symptomy Parkinsonovy choroby jsou spojovány s deplecí dopaminu v mozkovém corpus
striatum. Levodopa, metabolický prekurzor dopaminu, zmírňuje symptomy Parkinsonovy
choroby, jako je rigidita a bradykineze, pravděpodobně tím, že se v mozku přeměňuje na
dopamin. Po perorálním podání se v extracerebrální tkáni levodopa rychle dekarboxyluje a
přeměňuje na dopamin, přičemž pouze malé množství nezměněné levodopy dosáhne
centrálního nervového systému.
K dosažení odpovídajícího terapeutického účinku jsou tedy potřebné velké dávky levodopy v
častých intervalech, přičemž mnohdy dochází k výskytu nežádoucích účinků (zejména
nežádoucích gastrointestinálních a kardiovaskulárních účinků), z nichž některé lze přisoudit
tvorbě dopaminu v extracerebrální tkáni.
Karbidopa, která neprostupuje hematoencefalickou bariéru, inhibuje extracerebrální
dekarboxylaci levodopy, což vede k tomu, že k transportu do mozku a následně ke konverzi
na dopamin je k dispozici větší množství levodopy.
Zlepšením celkové terapeutické odpovědi v porovnání s levodopou samotnou, kombinace
levodopy/karbidopy poskytuje účinné dlouhotrvající plazmatické hladiny levodopy v
dávkách, které jsou o přibližně 80 % nižší než dávky potřebné při podávání levodopy
samotné.
Souběžně s tím klesají i nežádoucí periferní účinky navozené levodopou samotnou.
U psů poskytuje snížená tvorba dopaminu v extracerebrálních tkáních, jako je srdce, ochranu
proti vzniku dopaminem indukovaných srdečních arytmií. Klinické studie podporují hypotézu
o existenci podobného ochranného účinku u člověka, ačkoliv kontrolovaná data jsou dosud
příliš omezená k tomu, aby bylo možno z nich vyvodit solidní závěry.
Po společném podání karbidopy a levodopy byly u člověka plazmatické hladiny levodopy
výrazně zvýšeny v porovnání s hladinami zjištěnými po podání stejné dávky levodopy
samotné, zatímco plazmatické hladiny dopaminu a kyseliny homovanilové, což jsou dva
hlavní metabolity levodopy, byly výrazně sníženy.
Bylo zjištěno, že pyridoxin-hydrochlorid (vitamin B6) v perorálních dávkách 10 mg až 25 mg
rychle zvrátil antiparkinsonické účinky levodopy. Karbidopa tomuto účinku pyridoxinu brání.
Ve studii, kdy pacienti během léčby kombinací karbidopy s levodopou dostávali 100 až mg pyridoxinu denně, k žádnému zvratu terapeutického účinku nedošlo.
Nástup účinku při obvyklých dávkách: Odpověď byla pozorována za jeden den a někdy po
jedné dávce. Plně účinných dávek se obvykle dosáhne za sedm dní.
Karbidopová složka přípravku isicom nesnižuje nežádoucí účinky vzniklé v důsledku
centrálních účinků levodopy. Tím, že umožňuje většímu množství levodopy dosáhnout
mozku, zejména pokud nauzea a zvracení nejsou faktorem limitujícím dávku, mohou se
během léčby přípravkem isicom vyskytnout jisté nežádoucí účinky ovlivňující CNS, např.
dyskineze při nižších dávkách a dříve než při léčbě samotnou levodopou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Biologický poločas
Plazmatický poločas levodopy je asi 50 minut. Při společném podání karbidopy a levodopy je
biologický poločas levodopy prodloužen na asi 1 a 1/2 hodiny.
Metabolismus karbidopy
Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy zdravým subjektům a pacientům s
Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za
dvě až čtyři hodiny u zdravých subjektů a za jednu půl až pět hodin u pacientů. Přibližně
stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice.
Srovnání metabolitů v moči u zdravých subjektů a u pacientů ukazuje, že přípravek je u obou
skupin metabolizováno stejnou měrou. Vylučování nezměněného přípravku do moči bylo v
zásadě dokončeno za sedm hodin a představovalo 35 % celkové radioaktivity vyloučené do
moči. Poté byly přítomny pouze metabolity. Nebyly nalezeny žádné hydraziny.
Mezi metabolity vylučované u člověka patří α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionová
kyselina a α-methyl-3,4 dihydroxyfenylpropionová kyselina. Ty představují přibližně 14,
respektive 10 % vylučovaných radioaktivních metabolitů. Byly nalezeny dva méně významné
metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý byl s určitou
pravděpodobností identifikován jako N-methylkarbidopa. Oba představovaly méně než 5 %
metabolitů přítomných v moči. V moči je rovněž přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly
nalezeny žádné konjugáty.
Metabolismus levodopy
Levodopa, která je ve vodě obtížně rozpustnou aminokyselinou, se v tenkém střevě rychle a
téměř zcela (cca z 88 %) absorbuje pomocí aktivního transportu aromatických aminokyselin.
Rozsah absorpce závisí na motilitě a prokrvení gastrointestinálního traktu a hodnotách pH v
žaludku, což je důvodem vysoké interindividuální i intraindividuální variability. Přítomnost
jiných aminokyselin ve stravě bohaté na bílkoviny ovlivňuje resorpci v důsledku kompetice o
aktivní transportní mechanismy. Absolutní biologická dostupnost po p.o. podání levodopy se
pohybuje kolem 33 %, protože její největší množství se metabolizuje již v zažívacím traktu.
Ačkoliv může vznikat více než 30 metabolitů, je přeměňována hlavně na dopamin, epinefrin a
norepinefrin, a případně na dihydroxyfenyloctovou kyselinu, homovanilovou kyselinu a
vanilmandlovou kyselinu. V plazmě a cerebrospinálním moku se objevuje 3-0-methyldopa.
Její význam není znám.
Pokud se pacientům s Parkinsonovou chorobou nalačno podá jediná testovací dávka
radioaktivní levodopy, plazmatické hladiny radioaktivity dosáhnou maximální úrovně za půl
až dvě hodiny a zůstanou měřitelné po čtyři až šest hodin. Při maximálních hladinách je asi
30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a 10 % jako dopa.
Radioaktivní sloučeniny se rychle vylučují do moči, jedna třetina dávky se objeví za dvě
hodiny. Osmdesát až devadesát procent metabolitů v moči jsou fenylkarboxylové kyseliny,
zejména kyselina homovanilová. Za 24 hodin představuje jedno až dvě procenta zjištěné
radioaktivity dopamin a méně než jedno procento je epinefrin, norepinefrin a nezměněná
levodopa.
Účinek karbidopy na metabolismus levodopy
Kombinace 250 mg levodopy s 25 mg karbidopy (isicom 250 mg/25 mg tablety) vede v
průběhu 0,6 až 1,5 hodiny k maximální plazmatické koncentraci levodopy.
U zdravých subjektů karbidopa v porovnání s placebem zvyšuje plazmatické hladiny
levodopy o statisticky významná množství. To bylo ukázáno při podání karbidopy před
levodopou a při jejich současném podání. V jedné studii zvýšilo předchozí podání karbidopy
plazmatické hladiny jediné dávky levodopy asi pětkrát a prodloužilo trvání měřitelných
plazmatických koncentrací levodopy ze čtyř hodin na osm hodin. Pokud byly tyto dvě látky
podány současně v jiných studiích, byly získány podobné výsledky.
Ve studii, kde byla pacientům s Parkinsonovou chorobou předem ošetřeným karbidopou
podána jediná dávka levodopy značené na kostře molekuly, došlo k prodloužení biologického
poločasu celkové plazmatické radioaktivity odvozené od levodopy ze 3 hodin na 15 hodin.
Podíl radioaktivity přetrvávající jako nemetabolizovaná levodopa byl karbidopou zvýšen
alespoň třikrát. Dopamin a kyselina homovanilová v plazmě a moči byly předcházejícím
ošetřením karbidopou sníženy.
Biologická dostupnost:
Dvě studie biologické dostupnosti prováděné v roce 1997, každá na 24 dobrovolnících,
přinesly v porovnání s referenčním přípravkem následující výsledky:
Levodopa
isicom 100 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
779 ± 286 866 ± Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
1,01 ± 0,78 0,98 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
1504 ± 294 1444 ±
Karbidopa
isicom 100 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
68,6 ± 29,5 60,3 ± 27,Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
2,22 ± 0,90 2,54 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
238,7 ± 112,8 225,2 ± 114,
Levodopa
isicom 250 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
2363 ± 1012 2399 ± Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
1,12 ± 0,87 1,17 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
4340 ± 1111 4438 ±
Karbidopa
isicom 250 mg/25 mg
tablety
referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
63,7 ± 33,1 65,2 ± 38,Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
2,62 ± 0,67 2,85 ± 0,Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
250,8 ± 129,5 253,4 ± 152,
Hodnoty jsou uvedeny jako průměr s příslušným rozpětím.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologie
Akutní toxicita
Karbidopa
Perorální LD50 karbidopy jsou 1750 mg/kg u dospělých myších samic a 4810, respektive mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální toxicita karbidopy je
podobná u odstavených a dospělých potkanů, nicméně látka je toxičtější u potkaních mláďat.
Projevy účinku přípravku byly podobné jak u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a
snížené aktivity. U myší se vyskytla bradypnoe. K úhynům došlo obvykle přes noc s
příležitostnými úhyny až za 12 dnů.
Levodopa
Perorální LD50 levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců mláďat
potkanů po 2260 mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Projevy účinku přípravku byly
vokalizace, podrážděnost, excitabilita, ataxie a zvýšená aktivita následovaná za jednu až dvě
hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za 30 minut až přes noc s příležitostnými
úhyny až za pět dní.
Kombinace karbidopy a levodopy
Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v rozmezí od
1930 mg/kg u poměru 1:1 do 3270 mg/kg u poměru 1:3. Tato množství jsou součtem
jednotlivých dávek karbidopy a levodopy. Testované poměry nad 1:3 (1:4, 1:5, 1:10)
neměnily měřitelně hodnotu LD50 od hodnoty zjištěné pro poměr 1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly
méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity zahrnovaly napřímené ocasy, naježení
chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu. Klonické křeče a zvýšená dráždivost byly
pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a vyšších. Silný třes hlavy a těla byl pozorovány při
dávkách 4120 mg/kg a vyšších. K úhynům došlo za 30 minut až 24 hodin u dávek 4120 a
5780 mg/kg, a za až 12 dní po dávce 2940 mg/kg.
Chronická toxicita
Karbidopa
Studie chronické perorální toxicity karbidopy byly provedeny v trvání jeden rok u opic a týdnů u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly pozorovány žádné účinky
související s přípravkem. U potkanů došlo ve všech dávkových skupinách u některých zvířat k
ochablosti. Střední hodnota hmotnosti ledvin u potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla
významně vyšší než střední hodnota hmotnosti ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv
nebyly pozorovány žádné výrazné nebo mikroskopické změny, které by k tomu přispívaly. V
důsledku léčby nedošlo k žádným histologickým změnám. V 96týdenní studii na potkanech
karbidopa neovlivnila typ nebo incidenci neoplazií. Karbidopa podávaná psům vedla k
deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno současným podáváním pyridoxinu.
Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa vzory toxicity spojované s
hydraziny.
Kombinace karbidopy a levodopy
Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu 54 týdnů a
potkanům po dobu 106 týdnů ukázaly, že hlavní fyzické účinky nastaly v důsledku
farmakologické aktivity sloučenin. Studované dávky byly (karbidopa/levodopa) 10/20, a 10/100 mg/kg/den. Dávky 10/20 mg/kg/den neměly žádné zjevné fyzické účinky.
Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky
přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie snižovala a
po čtrnácti týdnech nebyla pozorována. Svalová dyskoordinace a slabost byly u dávky mg/kg/den pozorovány do dvacátého druhého týdne. Patologické studie neukázaly žádné
morfologické změny.
Potkani, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální aktivitu a
vykazovaly abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné slinění. Došlo ke
zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii
acinárních buněk podčelistních žláz dvou potkanů, kteří dostávali 10/100 mg/kg/den po dobu
26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo 106 týdnech zjištěny žádné histomorfologické
účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz nebyla u potkanů ošetřovaných vyššími
dávkami kombinace po kratší dobu a levodopou samotnou zjištěna.
Reprodukční a vývojová toxicita
Karbidopa
Karbidopa nevykázala u myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den žádné průkazy
teratogenity.
Levodopa
Levodopa navodila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální
malformace.
Kombinace karbidopy a levodopy
Při podávání karbidopy a levodopy v kombinacích, a to v dávkách od 25/250 až po
100/500 mg/kg/den, nebyla u myší pozorována žádná teratogenita, avšak u králíků se vyskytly
viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně i kvalitativně podobné
malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy.
Karbidopa
Karbidopa neměla žádný vliv na páření, plodnost a přežití mláďat při perorálním podání
potkanům v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u samců mírný
pokles přírůstku tělesné hmotnosti.
Kombinace karbidopy a levodopy
Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg/den neovlivnilo
nepříznivě plodnost samců nebo samic potkanů, jejich reprodukční chování nebo růst a přežití
jejich mláďat.
Kancerogeneze
Karbidopa
V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo 135 mg/kg/den
nebyly z hlediska mortality nebo novotvarů zjištěny mezi potkany s aplikací karbidopy a
kontrolními potkany žádné významné rozdíly.
Kombinace karbidopy a levodopy
Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a
10/100 mg/kg/den) po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný vliv na
mortalitu ani na incidenci a typy novotvarů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), želatina, kalcium-stearát,
monohydrát kyseliny citrónové, koloidní bezvodý oxid křemičitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
isicom 250 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 C.
isicom 100 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PP/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30, 60 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Desitin Arzneimittel GmbH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, Německo.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
isicom 250 mg/25 mg tablety: 27/155/91-C
isicom 100 mg//25 mg tablety: 27/423/94-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
isicom 250 mg/25 mg tablety:
Datum první registrace: 15. května Datum posledního prodloužení registrace: 27. září
isicom 100 mg/25 mg tablety:
Datum první registrace: 13. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 9. února
10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 11.
Více o léku Isicom 250 mg
Isicom 250 mg
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
