Imatinib teva pharma

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícícmi se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích reakcí.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v
příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4% nově diagnostikovaných
pacientů, u 4% pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4% pacientů v
akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5% pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce
související s lékem u 4% pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5%) pacientů
vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti)
nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do GI traktu (viz bod 4.4).
Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých
případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10%) nežádoucí reakce vyvolané lékem v obou souborech
byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka.
Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky
kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je
zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinémie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u
dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, ale nebyly zjistěny nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život
ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím
pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí
pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle
orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné Plísňové infekce
Není známo Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Není známo Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Neutropenie, trombocytopenie, anémie
Časté Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie,
lymfadenopatie
Vzácné Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie
Méně časté Hypokalémie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatémie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikémie, hyperkalcémie, hyperglykémie,
hyponatrémie
Vzácné Hyperkalémie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté Nespavost
Méně časté Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté Podráždění očí, bolesti očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné Katarakta, glaukom, edém papily
Není známo Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté Zrudnutí, krvácení
Méně časté Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté Pleurální výpotek5, bolesti hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břichaČasté: Nadýmání, abdominální distenze, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání,
meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida,
dysfagie, pankreatitida
Vzácné Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté Hyperbilirubinémie, hepatitida, žloutenka
Vzácné Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté Pruritus, otok, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, reakce
fotosenzitivity
Méně časté Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže,
exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentaca kůže, výsev puchýřků, panikulitida (včetně erythema
nodosum)
Vzácné Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), změna barvy nehtů,
angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolesti včetně myalgie9,
artralgie, bolesti kostíČasté Otoky kloubů
Méně časté Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Bolesti ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
poruchy sexuální funkce, bolesti bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy reakcí byly hlášeny především po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní
hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud
neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy
možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici
imatinibu.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolesti hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější
u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletální bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však
jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x
109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a
akcelerované fázi onemocnění (59–64% pro neutropenii a 44–63% pro trombocytopenii) ve srovnání s
nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7% neutropenií a 8,9%
trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6% a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 109/l)
u < 1% pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od
do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo
přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U
dětských pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem
cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se
objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4% a
stupeň 4 u 0,7% pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5% pacientů a stupeň u 2,7% pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7% pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během
prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5%) nebo bilirubinu (< 1%) bylo pozorováno u pacientů s
CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto
příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních
testů trvale přerušena u méně než 1% pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo
pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8% a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8%. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3%.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.