Imatinib teva

u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté dostupných údajů nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.
Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1 na základě hlavních registračních
studií.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně častécelulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné Mykotické infekce
Není známo Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Není známo Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
9HOPLýDVWp Pancytopenie, febrilní neutropenie
0pQ
Vzácné Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
ČastéMéně časté搀敨桹瀀潮噺Psychiatrické poruchy
ČastéMéně časté噺Poruchy nervového systému
Velmi častéČastéMéně časté噺乥Poruchy oka
Časté獵捨Méně časté噺乥Poruchy ucha a labyrintu
Méně častéSrdeční poruchy
Méně časté噺潴乥Cévní poruchyČastéMéně častéRaynaudův fenomén 
乥Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
ČastéMéně časté噺乥Gastrointestinální poruchy
Velmi častéČasté切Méně častéezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění 
乥Poruchy jater a žlučových cest
ČastéMéně časté噺Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéČastéMéně častédermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura,
hyperpigmentaca kůže, 扵噺汥generalizovaná exantematózní pustulóza Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéČastéMéně časté噺乥Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté乥Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté獥砀噺Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéČastéMéně častéVyšetření
Velmi častéČastéMéně časté 驥噺 
⨀rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií
v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého
rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální
vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení u pacientů s GIST a s transformovanou CML Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥750 mg jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií 109/lakcelerované fázi onemocnění s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML trombocytopeniíu < 1% pacientů. Medián trvání neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a trombocytopenie
od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením
léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických
pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie
stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během
prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 %
a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň
u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytůk prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týdenlaboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů
s GIST méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace
1200 mg až 1600 mg otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
1800 mg až 3200 mg kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
6400 mg nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
transamináz.
g až 10 g
Pediatrická populace
U 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a
anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 980 mg, byl zjištěn
snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory BCR-ABL tyrosinkinázy, ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl
tyrosinkinázy buněk alfa a beta tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorovýh tyrosinkináz pro růstový faktor destiček = platelet-derived
growth factor inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci
a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy
jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají
roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk
ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby
přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou
k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení
projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů
s pozitivním Philadelphia chromozomem fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, kde ale selhala předchozí
léčba interferonem-alfa studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny
ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou
léčbou interferonem-alfa dosaženo léčebné odpovědi počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi nebo MCyRV rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni
s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C
20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná
podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití
bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese
do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML

Imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Míra CHR n [95% CI]


534 [94,7 %, 97,9 %]

313 [52,4 %, 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n 㐹嬀㠵Ⰰ㌴
㘬㄀ᄁ嬀㘴
㘵

Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12.Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v㜳一㄰㐽㜰Ⰰ㄰㠯㌯ᄁ㴀㌯㐽㜵⨠瀼〬　〱Ⰰ⁆⨪procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů transkriptázy v reálném čase 
国獫odpovědi na první linii léčby byl stanoven s použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 v rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve
čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci
byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové odhadované přežití v randomizované skupině s imatinibem
86,4 % testz léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi
onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených
údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim
IFN+Ara-C s imatinibem oproti 63
U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12. měsíci p=0,25 mezi CCyR a PCyRléčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84. měsíci
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze po 18 měsících léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi později dosáhl také molekulární odpovědijeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo
vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů
před zvýšením dávky konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo
se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem
532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních
kategorií: hematologické selhání 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním
parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni
V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních
77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek; zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědiPotvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro
zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako
kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie nebo návrat do chronické fáze CML,
s využitím týchž kritérií jako pro studii akcelerované fáze. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi dosažených odpovědí byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg kteří dostávali dávku 400 mg pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi dospělých pacientů v CML studiích

Studie 37měsíční data
Chronická fáze,
IFN selhání
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
% pacientů ⠀䌀odpověď Bez průkazu leukemie
Návrat do chronické fáze
95 % 95 %

Neaplikovatelné

Neaplikovatelné
71 % 42 %

12 %

17 %
31 % %

%

18 %
Velká cytogenetická odpověď⠀㘵㔳⠀㐳ᄁ⠀ᆭ⠀Kritéria hematologické odpovědi CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily <
20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l,
trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární
postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l 0102 a 0109RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní metafázeKompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu mg/m2/den chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď cytogenetické odpovědi dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní bcr-abl
Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie p=0,0001nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni
s chemoterapií chemoterapii Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den 1
Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-32
Konsolidační terapie I, III, V Konsolidační terapie II, IV Studie AAU02
Indukční terapie ALLdaunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka
i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/mperorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28; MTX
15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8,
15, 22; methylprednisolon 40 PJKonsolidace ALLAra-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1  
Studie ADE04
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1mg intratekálně, den 1  
Indukční terapie I 搀Indukční terapie II ㌵Konsolidační ter㄀⸵㉸′Studie AJP01
Indukční terapieperorálně  
Konsolidační terapie䴀吀堠㄀捹啤Studie AUSIndukční䑅堀cyklůUdržovací terapie VCR 2 PJSHURUiOQ
9ãHFKQ\Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
PHUNDSWRSXULQ
Pediatrická populace
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu prvních léčebných cyklů chemoterapieléčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 imatinibu 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační 摮噐䴀䔀䜀nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem 摮q6h x 6 dáveknejnižší hodnoty
Reindukční 摮䑁唀丠⠀㐀㔀䌀偅䜀G-CSF 吀methotrexát q6h x 6 dávekdosažení nejnižší hodnoty
ARA-C 摮䑁唀丠⠀㐀㔀䌀偅䜀䜀nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba methotrexát q6h x 6 dávekARA-C Cykly 1–MTX q6h x 6 dávek啤䌀Ozařování krania ᄁ??摩䑅堠⠀㘀㘀léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.methotrexát VCR G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin,
6-MP = merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých
hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30%
primární odpovědirecidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly
znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni přípravkem imatinib. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno
imatinibem s mediánem denní dávky 264 mg hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za
konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,
CHR byla pozorována u 20/23 odpovědí pro CHR je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla
zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů
zůstalo v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR B2225pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců stanovení diagnózy obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg
denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců době hlášenímolekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích byli hlášeni tři pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi,
kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST
Jedna otevřená, randomizovaná, nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222



Nejlepší odpověď 
嚚散栀㐰　Kompletní odpověďParciální odpověďStabilní onemocněníProgresivní onemocněníNehodnotitelné 5 Neznámo 2
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě 106-147přežití nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně
u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III 18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky
potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive [14-nelze určit]roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem riziko = 0,113 [0,049-0,264]
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001 podle klasifikace rizika NIH a AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň rizikapacientů
Počet příhodPočet pacientů 
䍥⠹㔀䷭ᄁ業灬業灬NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95, Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem
397 pacientů jejichž průměrný věk byl 61 let randomizace do data ukončenípacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinibem významně prodloužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem

Třicet šest měsíců léčby imatinibem významně prodloužilo celkové přežití s 12 měsíci léčby imatinibem
Déletrvající léčba na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem
rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS %12 měsíců 93,7 24 měsíců 75,4 36 měsíců 60,1 48 měsíců 52,3 60 měsíců 47,9 Přežití36 měsíců 94,0 48 měsíců 87,9 60 měsíců 81,7
Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera populace


Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera


U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct PDGFR nebo bez mutací PDGFRbyl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což
mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků;
DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní
odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s
parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění.
Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců.
Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto
pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli
léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného
stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu v tobolkách byla 98 %. Po perorálním podání
byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným
jídlem, byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně o 1,5 hpředchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicilin Vimatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání
fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivníimatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici dávkymetabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a
závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podávání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v
rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s
tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících
100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě
dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u pediatrické populace
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i
u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí dosaženo
stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUCpři dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání
jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s
hematologickými poruchami imatinibemneměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně 340 mg/m2jednou denně pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s
lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu body 4.2 a 4.4
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s
normální funkcí jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické
změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně
výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků -NOAEL normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách buňkyimatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno
u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před
připuštěním a až do