Glivec

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně,
ráno a večer. Pro pacienty tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu. Protože ve studiích na zvířatech byla
prokázána reprodukční toxicita a možné riziko pro lidský plod není známé, je nutné ženám ve
fertilním věku doporučit při otevírání tobolek zvýšenou opatrnost, tak aby nedošlo k inhalaci prášku
nebo ke kontaktu prášku s kůží a očima okamžitě umýt ruce.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka Glivecu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická fáze
CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %,
basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Akcelerovaná
fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní
dřeni  15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni  30 % < 30 % blastů
U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Blastická krize je
definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni  30 % nebo extramedulárním postižením jiným
než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Glivecem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit
dávku ze 600 mg na maximum 800 mg nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za
následujících okolností: při progresi onemocnění léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo
cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické
odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného
výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti by mělo být stanoveno podle tělesného povrchu se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML 800 mg– jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém
počtu pediatrických pacientů
U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně celkovou dávku 800 mgtrombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění
pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím
dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Hematologové se
specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost Glivecu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii léčby Glivecem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice Glivecu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie Glivecem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu doporučuje dávka 340 mg/m2 denně
Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Glivecu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba Glivecem do progrese
onemocnění
Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Glivecu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.


Dávkování u GIST

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka
Glivecu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u
pacientů s progresí při užívání nižší dávky
Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V
době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka Glivecu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.
Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly
podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců
Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Glivecu 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě Glivecem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba Glivecem přerušena, dokud se
hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba
Glivecem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze
400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL dávka 100 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinkyChronická fáze CML,
MDS/MPD a GIST
400 mgHES/CEL 400 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu Glivecem obnovte
sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u
dětí ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l

1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l
a/nebo trombocytů < 50 x109/l, opakujte
bod 1 a léčbu Glivecem obnovte sníženou
dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize a
Ph+ ALL dávka 600 mgaANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku Glivecu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání Glivecu dokud není ANC
 1 x 109/l a trombocyty  20 x 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize u
dětí 340 mg/m2aANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku Glivecu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání Glivecu, dokud není ANC
 1 x 109/l a trombocyty  20 x 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte krok 1 a léčbu Glivecem obnovte
se sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších
než 1 rok
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL
nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí
jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud
není tolerována
Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN bilirubin je > ULNStředně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální
dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována,
může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena 4.4 a 5.2
Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které
zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány
významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat
zvláštní dávkování.