Givlaari

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku

Givosiran je dvouvláknová kyselina ribonukleová uplatňující se při RNA interferenci způsobuje degradaci syntázy delta-aminolevulové kyseliny 1 ribonukleové indukované jaterní mRNA ALAS1 směrem k normálu. To vede ke snížení hladiny cirkulujících
neurotoxických meziproduktů kyseliny aminolevulové příčinných faktorů záchvatů a dalších projevů onemocnění AHP.

Farmakodynamické účinky

V placebem kontrolované studii u pacientů s AHP, kterým byl podáván givosiran v dávce 2,5 mg/kg
jednou měsíčně ALA v moči o 83,7 % a hladiny PBG v moči o 75,1 % oproti výchozí hodnotě. Maximálního snížení
hladin ALA a PBG bylo dosaženo kolem 3. měsíce se střední hodnotou snížení oproti výchozí hodnotě
o 93,8 % pro ALA a 94,5 % pro PBG a bylo udržováno opakovaným dávkováním jednou měsíčně.

Pozorované údaje a modelování prokázalo, že dávkování 2,5 mg/kg givosiranu jednou měsíčně vedlo
k výraznějšímu snížení a nižšímu kolísání hladiny ALA ve srovnání s dávkami nižšími než 2,5 mg/kg
nebo dávkováním jednou za 3 měsíce.

Klinická účinnost

Účinnost givosiranu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
mezinárodní studii
ENVISION
Celkový počet 94 pacientů s AHP s porphyria variegata mutace genu zodpovědného za porfyriiměsíčně podána injekce givosiranu v dávce 2,5 mg/kg nebo injekce placeba během 6měsíčního dvojitě
zaslepeného období. Mezi pacienty randomizované do skupiny s givosiranem patřilo 46 pacientů
s AIP, 1 pacient s PV a 1 pacient s HKP. Kritéria pro zařazení do této studie zahrnovala minimálně
záchvaty porfyrie vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo
intravenózní heminu během studie bylo povoleno k léčbě akutních záchvatů porfyrie. Střední věk pacientů ve studii
ENVISION byl 37,5 let pacientů bylo bílé rasy. Léčebná ramena byla vyvážená s ohledem na roční výskyt záchvatů porfyrie
léčivých přípravků a míru chronických příznaků v době mezi záchvaty hlášených pacienty.

Hlavním ukazatelem účinnosti byl roční výskyt záchvatů porfyrie během 6měsíčního dvojitě zaslepeného období, jež se skládal ze tří složek: záchvaty
vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo intravenózní podání heminu
v domácím prostředí. Tento složený ukazatel účinnosti byl hodnocen jako primární cílový parametr
u pacientů s AIP a jako sekundární cílový parametr v celkové populaci pacientů s AHP. Léčba tímto
léčivým přípravkem vedla k významnému snížení RVZ jako složeného ukazatele záchvatů porfyrie ve
srovnání s placebem, a to v případě pacientů s AIP o 74 % pozorovány u pacientů s AHP se snížením o 73 %. Konzistentní výsledky byly pozorovány pro každou
ze 3 složek složeného cílového ukazatele záchvatů porfyrie.

Výsledky pozorované během 6 měsíců setrvaly až do 12. měsíce, a to se střední hodnotou RVZ Q3v průběhu otevřené prodloužené fáze.

Givosiran snížil výskyt záchvatů porfyrie ve srovnání s placebem u pacientů s AHP ve všech předem
specifikovaných podskupinách, a to s ohledem na věk, pohlaví, rasu, region, hodnotu výchozího
indexu tělesné hmotnosti záchvatu v anamnéze, dřívější chronické užívání opioidů v době bez přítomnosti záchvatů a předchozí
přítomnost chronických příznaků v době bez přítomnosti záchvatů.

U pacientů s AIP byly zkoumány i další cílové parametry klinické účinnosti, jež shrnuje tabulka 2.

Tabulka 2: Výsledky klinické účinnosti u pacient s AIP během 6měsíční dvojitě zaslepené fáze
studie ENVISION
Cílový parametr Placebo Givosiran Roční výskyt záchvatů jako složeného ukazatele záchvatů porfyriea
Střední hodnota RVZ Poměr výskytu P-hodnotab < 0,Střední hodnota RVZ, Počet pacientů s 0 záchvaty Počet dnů použití heminu za rok
Střední hodnota Poměr P-hodnotab < 0,Skóre nejhorší bolesti za denc
Výchozí hodnota, střední hodnota Střední hodnota rozdílu mezi léčbou P-hodnota < 0,PCS na základě skóre SF-12d
Výchozí hodnota, střední hodnota Změna oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci,
střední hodnota LS Střední hodnota rozdílu mezi LS Nominální p-hodnota < 0,RVZ – roční výskyt záchvatů; AIP – akutní intermitentní porfyrie; CI – interval spolehlivosti; Q1 – kvartil 1;
Q3 – kvartil 3; LS – metoda nejmenších čtverců a Složený ukazatel záchvatů porfyrie zahrnuje tři složky: záchvaty vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu
zdravotnického zařízení nebo IV podání heminu v domácím prostředí.
b Na základě negativního binomického regresního modelu. Poměr výskytu < 1 představuje příznivý výsledek
pro givosiran.
c Pacienti prováděli každodenní sebehodnocení své nejhorší bolesti dle číselné hodnoticí škály od 0 do odhadnuty pomocí Hodges-Lehmannovy metody; p-hodnota byla založena na základě testu pro dva nezávislé
výběry, tzv. Wilcoxon rank sum test, který byl proveden post-hoc poté, co údaje prokázaly významnou
odchylku od běžné distribuce.
d Vyšší skóre značí zlepšení kvality života související se zdravím; analyzováno pomocí analýzy opakovaných
měření modelováním smíšených efektů formálně testována; nahlášena byla nominální p-hodnota.

Kromě výraznějšího zlepšení oproti výchozí hodnotě v rámci skóre PCS SF-12 v 6. měsíci ve srovnání
s pacienty léčenými placebem dále existuje konzistentní důkaz o účinku upřednostňující tento léčivý
přípravek v případě bolesti těla a v oblastech, kde hraje roli fyzický stav a sociální fungování pacienta,
avšak nikoli v kontextu všeobecného zdraví, fungování těla a v oblastech, kde jsou důležité emoce,
vitalita a duševní zdraví
Obrázek 1: Změna oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci v rámci skóre domény SF-12 u pacientů
s AIP
Doména SF-12 Givosiran – placebo
Pbo
Givo
Střední
hodnota
rozdílu
mezi LS 95% CI
Skóre souhrnu tělesných komponent

42 45 3,9 Skóre souhrnu duševních komponent
Fungování těla 43 46 1,4 Úloha fyzického stavu 43 46 4,4 Bolest těla 43 46 7,2 Všeobecné zdraví 42 46 3,3 Vitalita 42 45 1,7 Sociální fungování 42 45 5,1 Emocionální úloha 43 46 1,4 Duševní zdraví 42 45 2,8
Ve prospěch placeba Ve prospěch givosiranu
AIP – akutní intermitentní porfyrie; CI – interval spolehlivosti; Givo, givosiran; Pbo, placebo; LS – metoda nejmenších
čtverců souhrnu tělesných komponent s 12 otázkami verze 2.

V rámci globálního posouzení pacientů pacientů s AIP léčených givosiranem hodnotilo svůj celkový stav jako „velmi zlepšený“ nebo „mnohem lepší“.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s tímto léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace léčené s AHP o použití u dětí viz body 4.2 a 5.2