Fulvestrant vipharm

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivním antagonistou estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického
(estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladiny proteinu
estrogenového receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k
významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku.
Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než
fulvestrant 250 mg u karcinomu prsu v postmenopauzálním neoadjuvantním režimu.

Klinická účinnost a bezpečnost v pokročilé rakovině prsu
Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s relapsem při adjuvantní endokrinní léčbě
nebo po této léčbě nebo progresí po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění byla provedena klinická studie
fáze 3. Do studie bylo zařazeno 423 pacientek s relapsem nebo progresí při léčbě antiestrogeny (podskupina
AE) a 313 pacientek s relapsem nebo progresí při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie
srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním
cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly míru
objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze
studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární
parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh Fulvestrant Fulvestrant Srovnání mezi skupinami
odhadu; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)
srovnání léčby  (n=362)  (n=374) Hazard Ratio
(HR)
95% CI  Hodnota p  
PFS  K-M medián v
měsících;
hazard ratio  

Všechny pacientky  6,5  5,5  0,80  0,68; 0,94  0,006  
- podskupina AE (n = 423)  8,6  5,8  0,76  0,62; 0,94  0,013  
- podskupina AI (n = 313)a 5,4  4,1  0,85  0,67; 1,08  0,195  
OSb K-M medián  
v měsících;
hazard ratio
Všechny pacientky

26,4

22,3

0,81

0,69; 0,96

0,016c
- podskupina AE (n = 423)  30,6  23,9  0,79  0,63; 0,99  0,038c  
- podskupina AI (n = 313)a 24,1  20,8  0,86  0,67; 1,11  0,241c  
 
odhadu; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
srovnání léčby  (N=362)  (n=374) Absolutní
rozdíl v %  
95% CI
ORRd % paciente
k s OR;
absolutní
rozdíl

Všechny pacientky  13,8  14,6  ⴀ0,8  ⴀ5,8; 6,3    
- podskupina AE (n = 296)  18,1  19,1  ⴀ1,0  ⴀ8,2; 9,3    
- podskupina AI (n = 205) a 7,3  8,3  ⴀ1,0  ⴀ5,5; 9,8    
CBRe % pacientek  
s CB; absolutní
rozdíl v %
Všechny pacientky

45,6

39,6

6,0

-1,1; 13,3
- podskupina AE (n = 423)  52,4  45,1  7,3  ⴀ2,2; 16,6    
Proměnná  Druh  
odhadu;  
srovnání  
léčby 
Fulvestrant 
500 mg 
( n= 362)
Fulvestrant 
250 mg 
(n=374) 
Srovnání mezi skupinami  
( Fulvestrant  500 mg/  Fulvestrant  250 m g) 
Hazard Ratio  
( H R)
% CI 95 Hodnota p 
Proměnná  Druh  Fulvestrant  Fulvestrant  Sro vnání m ezi skupinami  
- podskupina AI (n = 313)a 36,2  32,3  3,9  ⴀ6,1; 15,2    
愀 Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny. Výsledky v
podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelným
onemocněním při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině
fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí z celkové odpovědi, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním
po dobu ≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB:
klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI:
inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď
fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí
chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím
podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový
parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %)
měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku
léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé
onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR (Hazard ratio,
poměr rizik) 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pro skupinu s fulvestrantem ve srovnání se skupinou s
anastrozolem. V podskupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740;
1,331) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie
FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-Treat”) -
studie FALCON
Fulvestrant
500 mg
(渀 = 230) 
Anastrozol 
mg
(渀= 232) 
Přežití bez progrese  
Počet událostí PFS (%)  143 (62,2 %) 166 (71,6 %) 
PFS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p  HR 0,797 (0,637 阀 0,999)  
p = 0,PFS Medián [měsíce (95% CI)]  16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) 
Počet událostí OS*  67 (29,1 %) 75 (32,3 %) 
OS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p  HR 0,875 (0,629 阀 1,217)  
p = 0,ORR**  89 (46,1 %) 88 (44,9 %) 
*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) – studie FALCON


Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě
nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm procent (77 %) populace ve
studii mělo estrogen receptor pozitivní rakovinu prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a
účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor
aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud
jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami
nebyly u těchto cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým
parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi
došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol.
Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozolu pro přežití
bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 %
ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených
fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs
anastrozolu pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná terapie s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u
žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
ORR odds ratio (95 % CI) a hodnota p 25– 
S 
0HGLiQWUYiQtRGSRY
GL P
VtFH  
&%5  
&%5RGGVUDWLR &,DKRGQRWDS 25– 
S 
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo
metastatickém režimu léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého
onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do
ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované citlivosti na předchozí
hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle
přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin.
Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v
krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními
nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangitidou a více než s
50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno
více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle
RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z nezávislého centrálního radiologického posouzení
(Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS,
bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a
klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientek). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). Ve skupině placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientek palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po
progresi onemocnění.
Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v tabulce
5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“)

Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23.
října 2015)
)XOYHVWUDQW SOXV
SDOERFLNOLEn=347)
)XOYHVWUDQW SOXV SODFHER
n=174)
3
HåLWtEH]SURJUHVH
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,Sekundární cílové parametry
OR [% (95%CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,　; 19,8) 
OR (measurable disease) [% (95% 
CI)] 
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,㔀; 24,8) 
   
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) 
Závěrečné údaje celkového přežití (OS) 
(podle údajů z 13. dubna 2018) 
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62.6) 
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) 
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p蘀 0,814 (0,644; 1,029) 
P=0,0429蘀 
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientek; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST
1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí
endokrinní terapii podle randomizace.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“) - studie PALOMA3


Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve skupině léčené fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38;
0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u
metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59
[95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) nebo >3 linie (HR
0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA(podle údajů z 13. dubna 2018)


Počet pacientek v riziku
PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez
viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studie
PALOMA3 (populace „Intent To Treat”)

Viscerální onemocnění  Neviscerální onemocnění  
Fulvestrant a
palbociklib
(n = 206)  
Fulvestrant a
placebo
(n = 105)  
Fulvestrant a
palbociclib
(n = 141)  
Fulvestrant a
placebo (n =
69)
25>&,@ 35,0
(28,5; 41,9)
13,3
(7,5; 21,4)
13,5
(8,3; 20,2)
14,5
(7,2; 25,0)
77PHGLiQ
>P
VtFH
(rozmezí)]  
3,8  
(3,5; 16,7)
5,4  
(3,5; 16,7)
3,7  
(1,9; 13,7)
3,6  
(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientek; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30
Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu
(EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a
166 pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další
návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p
< 0,001).

Účinky na endometrium po menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně,
prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria po
menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba, posuzovaného ultrazvukovým měřením tloušťky
endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených fulvestrantem 500 mg
nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke klinicky významné změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro
absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných
pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při
srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů
u pacientek s karcinomem prsu léčených fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k
významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace
Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem
prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem (MAS). Pediatrické
pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala
odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení
rychlosti stárnutí kostí. Minimální koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly
konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové
bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.