Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Cipla 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 5 ml obsahuje 250 mg fulvestrantu.

Pomocné látky se známým účinkem (v 5 ml)
ethanol 96% (alkohol), 500 mg
Benzylalkohol (E1519), 500 mg
Benzyl-benzoát, 750 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok bez viditelných částic.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant Cipla je indikován:
- v monoterapii k léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními
receptory u postmenopauzálních žen:
o které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
o při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo
progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny
- v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u
žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory 2 pro lidský epidermální
růstový faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen má být kombinovaná léčba s palbociklibem doprovázena
podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg podanou po dvou týdnech
od úvodní dávky.


Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů o
přípravku pro palbociklib.

Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být
pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe.

Zvláštní skupiny pacientek

Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky
(clearance kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla hodnocena
bezpečnost a účinnost (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u těchto pacientek je třeba postupovat s
opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava
dávky. Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat
fulvestrant s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz
body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Fulvestrant má být podáván jako dvě následné 5ml injekce a aplikován pomalu intramuskulárně (2 minuty/injekce), po jedné injekci do každé hýždě (gluteální oblast).

Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího
nervu, třeba dbát opatrnosti.

Podrobné pokyny k podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se má fulvestran používat s opatrností (viz
body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant se má používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat fulvestrant s opatrností při léčbě pacientek s
krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.


U žen s pokročilým karcinomem prsu se často vyskytly tromboembolické příhody, které byly
pozorovány v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování fulvestrantu
rizikovým pacientkám je třeba na to brát ohled.

Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující ischias,
neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsoglutealní
oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba dbát opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu
působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány
u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro
palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na
stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.

Ethanol
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekci, což odpovídá 100 mg/ ml
(10% w/v). Množství alkoholu v injekci tohoto léčivého přípravku odpovídá 13 ml piva nebo 5 ml vína.

Dávka 500 mg tohoto léčivého přípravku (dvě injekční stříkačky) podaná dospělé ženě s tělesnou
hmotností 70 kg vede k expozici 14,3 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu
v krvi přibližně o 2,4 mg/100 ml (viz příloha 1 pokynu EMA/CHMP/43486/2018).
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/100 ml.

Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci
ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky.

Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol, který může způsobit alergickou reakci.

Pediatrická populace
Fulvestrant se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientek nebyla
stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje
CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor
CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým
je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Fulvestrant
Cipla a ještě 2 roky po podání poslední dávky.


Těhotenství
Fulvestrant je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po
jednorázové intramuskulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-
li v průběhu podávání fulvestrantu k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku pro
plod a potenciálním riziku potratu.

Kojení
Kojení musí být během léčby fulvestrantem přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského
mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti
závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant Cipla nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V
průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Cipla však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při
řízení nebo obsluze strojů předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek
vyskytnul.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené hodnoty jaterních
enzymů (ALT, AST, ALP).

V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě souhrnné
analýzy bezpečnostních dat ze studií, které porovnávají fulvestrant 500 mg s fulvestrantem 250 mg
[CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie
D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo analýzy samostatné studie FALCON (studie
D699BC00001), která srovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Tam, kde se liší frekvence
výskytu ve studii FALCON a v souhrnné analýze bezpečnostních dat, je uvedena nejvyšší frekvence.
Frekvence v následující tabulce jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na
hodnocení kauzality ze strany zkoušejícího. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle
souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (SOC).
Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snížení počtu trombocytůe

Poruchy imunitního systému Velmi časté Hypersenzitivní reakcee
Méně časté Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexiea
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae
Časté Žilní tromboembolismus
Gastrointestinalní poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT,
AST, ALP)a
Časté Zvýšená hladina bilirubinu a
Méně časté Selhání jaterc,f, hepatitidaf, zvýšená hladina
gamma-GTf
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážkae
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Velmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální bolestd
Časté Bolest zada
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Časté Vaginální krváceníe
Méně časté Vaginální moniliázaf, leukoreaf

Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Velmi časté Asteniea, reakce v místě aplikace injekceb
Časté Periferní neuropatiee, ischiase
Méně časté Krvácení v místě aplikacef, hematom v
místě aplikacef, neuralgiec,f
a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k základnímu
onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace injekce nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě
aplikace, ischias, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro odhad bodu. Ten je
vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii
frekvence „méně časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnných bezpečnostních souborech údajů a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly
alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka
anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest, byl 65 (31,2 %) v rameni s fulvestrantem a 48 (24,1 %) v rameni s anastrozolem. Ze 65 pacientek
v rameni s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během
prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky
nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení
léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.


Kombinovaná léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %)
nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem
byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a
zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, anemie,
infekce, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a
4,8 měsíce v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni
s fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)

Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
Fulvestrant + Palbociclib
(n=345)
Fulvestrant + placebo
(n=172)
všechny stupně n
(%)
stupeň ≥ 3
n (%)
všechny stupně n
(%)
stupeň ≥ 3
n (%)
Infekce a infestace
Velmi časté
Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté
Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) Leukopenied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
Anemiee 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Trombocytopenief 88 (25,5) 10 (2,9) 0 Méně časté
Febrilní neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9) 0 Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
Dysgeusie 27 (7,8) 0 6 (3,5) Poruchy oka
Časté
Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 0 2 (1,2) Rozmazané vidění 24 (7,0) 0 3 (1,7)
Suché oko 15 (4,3) 0 3 (1,7) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
Epistaxe 25 (7,2) 0 4 (2,3) Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Stomatitidag 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) Průjem 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)
Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Vyrážkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) Časté
Suchá kůže 28 (8,1) 0 3 (1,7) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Únava 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) Časté
Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Časté
Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; N/n = počet pacientů; NA = neaplikovatelné
a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět sliznice,
bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka,
papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.


Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u
290 (84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena
neutropenie stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s
fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně.
V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
neutropenie jakéhokoli stupně 15 dní (rozmezí: 13–512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl
16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci
s palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, je na
místě symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech předpokládají, že kromě účinků přímo
nebo nepřímo závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány
žádné jiné účinky (viz bod 5.3).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny
ATC kód: L02BA03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací proteinu estrogenového
receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že
fulvestrant vede k významné down regulaci proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s
placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního
agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg zpôsobuje down regulaci ER
a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s
karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu
Monoterapie
Klinické studie fáze 3 byla provedena u 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u
kterých nastal relaps onemocnění při adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo nastala
progrese po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek s
relabujícím nebo progredujícím onemocněním při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek
s relabujícím nebo progredujícím onemocněním při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Toto

klinické hodnocení srovnávalo účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n = 362) s fulvestrantem
250 mg (n = 374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární
cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti
(CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh
odhadu;
Srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
(n=362)

Fulvestrant
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Poměr rizik 95% CI p- hodnota
PFS K-M
medián v
měsících;
poměr rizik

Všechny
pacientky
6,5 5,5 0,80 0,68;0,94 0, -AE podskupina (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0, -AI podskupina (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,OSb K-M
medián
v měsících;
poměr rizik

Všechny
pacientky
26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016c
-AE podskupina (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c
-AI podskupina (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c

Proměnná Druh
odhadu;
Srovnání
léčby
Fulvestran
t 500 mg
(n=362)

Fulvestrant
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Absolutní rozdíl v
%
95% CI
ORRd % pacientek
s OR;
Absolutní
rozdíl v %

Všechny
pacientky
13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3
-AE podskupina (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3
-AI podskupina (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8
CBRe % pacientek
s CB;
Absolutní
rozdíl v %

Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
-AE podskupina (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6
-AI podskupina (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15.2
a Fulvestrant je indikován u pacientek s relabujícím nebo progredujícím onemocněním při léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.

d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou
nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině
fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu
> 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: objektivní odpověď; CBR: míra klinické
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI:
inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí (double-dummy), multicentrická
klinická studie fáze 3 s fulvestrantem 500 mg vs. anastrozol 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně
pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly
dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo postupně randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1,
které dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Kritéria pro
hodnocení odpovědi u solidních tumorů). Klíčový sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval
celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek
(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo
na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientek byla již dříve podávána chemoterapie
pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,(95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině
pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s
fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny
v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace se záměrem léčit)
– studie FALCON
Fulvestrant
500 mg
(n=230)
Anastrozol
mg
(n=232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS poměr rizik (95% CI) a
hodnota p
HR 0,797 (0,637–0,999)
p = 0,0486
PFS medián [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS poměr rizik (95% CI) a HR 0,875 (0,629–1,217)
hodnota p p = 0,4277
ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
ORR poměr rizik (95% CI) a OR 1,074 (0,716–1,614)
hodnota p p = 0,7290

Medián trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,2
CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR poměr rizik (95% CI) a OR 1,253 (0,815–1,932)
hodnota p p = 0,3045
*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím,
populace se záměrem léčit) – studie FALCON

Doba od randomizace (měsíce)

Léčba ——— Fulvestrant 500 mg (n=230) Anastrozole 1 mg (n=232)


Počet pacientek v riziku
FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen
s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k relapsu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní
léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %)
populace ve studii mělo karcinom prsu s pozitivitou estrogenového receptoru. V těchto klinických
hodnoceních byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s
podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy) jednou denně. Celkově byl fulvestrant v dávce
250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt
objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových
parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití
bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které
dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií
ukázala, že poměr rizik přípravku fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 %
CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na
anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u
pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,(95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3, s
paralelními skupinami, s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a
Pravděpodobnost PFS

placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu
nevhodným k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem
prsu, bez ohledu na stav menopauzy, u nichž nastala progrese onemocnění po předchozí endokrinní
léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, u kterých nastala progrese onemocnění při adjuvantní
endokrinní léčbě nebo během 12 měsíců od jejího dokončení, při endokrinní léčbě nebo během 1 měsíce
od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene
s fulvestrantem a palbociklibem nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle
dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie
(pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy
dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým, symptomatickým
onemocněním s viscerálním postižením, které měly v krátkodobém horizontu riziko život ohrožujících
komplikací (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální,
peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro zařazení
do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu s účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik
v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly
postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly
dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro
základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre výkonnostního stavu dle ECOG 0,
60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní
diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vycházely z nezávislého centrálního radiologického posouzení. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost a čas do zhoršení (time-to-
deterioration, TTD) bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení PFS hodnoceného zkoušejícím, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužen
PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců následného sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranná hodnota). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.
Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny
v tabulce 5. Příslušné Kaplan-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, respektive 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti – studie PALOMA3 (posouzení zkoušejícím, populace se
záměrem léčit)

Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)

Fulvestrant a palbociclib
(n=347)
Fulvestrant a placebo
(n=174)
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Poměr rizik (95% CI) a
hodnota p
0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Sekundární cílové parametry*
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelná nemoc) [%
(95% CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí ( %) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28 (23,6; 34,6)
Poměr rizik (95% CI) a
hodnota p†
0,814 (0,644; 1,029)
p=0,0429†*
CBR = míra klinické prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST
1.1.
* Není statisticky významné.
† Jednostranná hodnota p z log-rank testu stratifikovaného při randomizaci na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na
předchozí endokrinní terapii.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (posouzení zkoušejícím, populace se
záměrem léčit) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikačními faktory a
výchozími charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75])
i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,[95% CI: 0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby
Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
palbociclib + fulvestrant
placebo + fulvestrant
Čas (měsíc) Počet pacientek v riziku
PAL + FUL PCB + FUL

byl rovněž pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR
0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo
≥ 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) léčby.

Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace se záměrem léčit) - studie
PALOMA3 (podle údajů ze dne 13. dubna 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním
nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve
studii PALOMA3 (populace se záměrem léčit)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n=206)
Fulvestrant a
placebo
(n=105)
Fulvestrant a
palbociklib
(n=141)
Fulvestrant a
placebo
(n=69)
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, Medián
[měsíce (rozmezí)]
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)

*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 a jeho
modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23) Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny
(EORTC). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v
rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník při výchozí návštěvě a nejméně při jedné
následující návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
Počet pacientek v riziku
Čas (měsíc)

fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení
symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,[95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u
postmenopauzálních žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených
20 μg ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k
významně snížené stimulaci endometria u žen po menopauze ve srovnání s předchozím podáváním
placeba podle ultrazvukového měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buď
fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což
svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici
u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie
endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním
gynekologickým onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky
endometria (měřeno ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu
až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo
fulvestrantem 250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace
Fulvestrant Cipla není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla
o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické
populace s karcinomem prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCuneovým-Albrightovým
syndromem (MAS). Pediatrické pacientky dostávaly jednou měsíčně dávku 4 mg/kg fulvestrantu
intramuskulárně. Tato 12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a
prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení rychlosti předčasného zrání kostí.
Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní s
koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní
údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává
a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo přibližně po 5 dnech. Po podání fulvestrantu
500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první
měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,[25,9 %] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém
rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po
intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
(Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární.

Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce
velmi nízké denzity (VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny
interakční studie kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex
hormone-binding globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady
možných biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované
metabolity (zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v
antiestrogenových modelech buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant.
Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci
fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty,
které nevyužívají cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy
CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí
se vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá
vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se
řídí rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze 3, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné
rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost
(40-127 kg) nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A a B). Byla použita vysoká
intramuskulární dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater
bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání
fulvestrantu bude dobře tolerováno. Hodnocení u žen s těžkou poruchou funkce jater (třída Child-
Pugh C) nebylo provedeno.

Pediatrická populace
V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCuneovým-
Albrightovým syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1).
Pacientky byly ve věku 1 až 8 let a jednou za měsíc jim byla podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu
intramuskulárně. Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací
(Cmin, ss) byly 4,2 (0,9) ng/ml a AUCss 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá
se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u
dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Referenční léčivý přípravek i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s
opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a granulomu v místě injekce
byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se

srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými
intramuskulárními dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu
odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na
další orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání
(12 měsíců) pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární
systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa
[intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax >
15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání
klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných
dávkám klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles
plodnosti samic a přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury.
Králičí samice po podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty
a poimplantační ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun
pánevního pletence a 27 presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený
výskyt benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách
10 mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve
dvouleté studii onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných
stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro
úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních
potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u
myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá
farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů
vyvolaných antiestrogeny u zvířat s cyklickými změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky
považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po menopauze s pokročilým karcinomem prsu.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol 96%
Benzylalkohol (E1519)
Benzyl-benzoát
Čištěný ricinový olej

6.2 Inkompatibility

Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (při 2 °C – 8 °C).

Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny. To zahrnuje vyloučení uchovávání při
teplotách vyšších než 30 °C a uchovávání přípravku při průměrné teplotě do 25 °C (ale vyšší než
°C – 8 °C), které nepřekračuje 28denní období. Po teplotních výkyvech má být přípravek ihned vrácen
do režimu uchovávání za doporučených podmínek (uchovávejte a převážejte v chladu
°C – 8 °C). Teplotní výkyvy mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období nesmí být
překročeno v průběhu celé 2leté doby použitelnosti přípravku Fulvestrant Cipla (viz bod 6.3). Vystavení
přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá za následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl
uchováván při teplotách nižších než -20 °C.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Předplněná injekční stříkačka se skládá z:

Jedné předplněné injekční stříkačky z čirého skla třídy I s polystyrenovou tyčinkou pístu a
elastomerovou zátkou pístu, uzavřené pevným plastovým krytem hrotu, obsahující 5 ml injekčního
roztoku fulvestrantu.
Přiložena je také bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky.

Nebo

Dvou předplněných injekční stříkačky z čirého skla třídy I s polystyrenovou tyčinkou pístu a
elastomerovou zátkou pístu, uzavřených pevným pastovým krytem hrotu, obsahující 5 ml injekčního
roztoku fulvestrantu. Přiloženy jsou také dvě bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide) pro připojení ke
každému válci injekční stříkačky.

Nebo

Čtyř předplněných injekčních stříkaček z čirého skla třídy I s polystyrenovou tyčinkou pístu a
elastomerovou zátkou pístu, uzavřených pevným platovým krytem hrotu, obsahující 5 ml injekčního
roztoku fulvestrantu. Přiloženy jsou také čtyři bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide) pro připojení ke
každému válci injekční stříkačky.

Nebo

Šesti předplněných injekčních stříkaček z čirého skla třídy I s polystyrenovou tyčinkou pístu a
elastomerovou zátkou pístu, uzavřenou pevným plastovým krytem hrotu, obsahující 5 ml injekčního
roztoku fulvestrantu. Přiloženo je také šest bezpečnostních jehel (BD SafetyGlide) pro připojení ke
každému válci injekční stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny k podání

Při podání injekce postupujte dle platných místních pokynů pro podání intramuskulárních injekcí o
velkém objemu.


POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti sedacího nervu je třeba dbát zvýšené opatrnosti při použití
dorzogluteálního místa podání při aplikaci fulvestrantu (viz bod 4.4).

Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyglideTM chráněná hypodermická jehla) před použitím
neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a během likvidace stále za jehlou.

Pro každou ze dvou stříkaček:

- Vyjměte ze zásobníku skleněný válec stříkačky a zkontrolujte, zda není poškozený.
- Odlepením otevřete vnější obal bezpečnostní jehly (SafetyGlide).
- Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice a
nezměnily barvu.
- Držte stříkačku ve svislé poloze na žebrované části (C). Druhou rukou uchopte kryt (A) a opatrně
otočte pevný plastový kryt hrotu proti směru hodinových ručiček. (viz obrázek 1):


Obrázek
- Odstraňte pevný plastový kryt hrotu (A) přímým směrem nahoru. Pro zachování sterility se
nedotýkejte hrotu stříkačky (B) (viz obrázek 2).



Obrázek - Připojte bezpečnostní jehlu k Luer-Lok koncovce a otočte ji, dokud pevně nezapadne (viz
obrázek 3).
- Před pohybem mimo svislou rovinu zkontrolujte, zda je jehla zajištěna na konektoru Luer.
- Stáhněte kryt rovně z jehly, abyste nepoškodili její hrot.
- Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo podání.
- Odstraňte plášť jehly.
- Vytlačte přebytečný vzduch ze stříkačky.



Obrázek

- Podávejte pomalu intramuskulárně (1-2 minuty/injekce) do hýždí (gluteální
oblast). Pro pohodlí uživatele je poloha jehly se zkosenou stranou nahoru orientována
k rameni páky (viz obrázek 4).

Obrázek
- Po podání injekce ihned pohybem jedním prstem aktivujte rameno páky
s asistencí a tím aktivujte mechanismus ochrany (viz obrázek 5).

POZNÁMKA: Aktivaci proveďte směrem od sebe a od ostatních. Počkejte až uslyšíte cvaknutí
a vizuálně se ujistěte, že je hrot jehly zcela zakrytý.


Obrázek
Likvidace
Předplněné injekční stříkačky jsou určeny pouze na jedno použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. (viz bod 5.3)



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla Europe NV
De Keyserlei 58-60, Box-19,
2018 Antwerp
Belgie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

34/006/22-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 6.