Fluconazol kabi

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně torsade de pointes u pacientů, kteří užívali
souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání
flukonazolu 200 mg 1x denně a cisapridu 20 mg 4x denně způsobilo významný nárůst plazmatických
koncentrací cisapridu a prodloužení QT intervalu. Současná léčba flukonazolem a cisapridem je
kontraindikována (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení
QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny
studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly
žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol podáván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně
souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu.
Užívání flukonazolu v dávce 400 mg a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz
bod 4.3). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg v kombinaci s terfenadinem je třeba
pacienta pečlivě sledovat.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému
výskytu torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod
4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s
pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému výskytu torsades de pointes. Současné podávání
flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s
chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno s prodloužením
QT intervalu a se vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu
je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání
flukonazolu a erytthromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plazmatické
koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci
je třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Současné podávání, které má být používáno s opatrností:

Amiodaron: Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může způsobit prodloužení QT intervalu.
Opatrnosti je třeba, je-li nutné současné užívání flukonazolu a amiodaronu, zejména u vysoké dávky
flukonazolu (800 mg).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek jiných léčivých přípravků na flukonazol


Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC
flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit
zvýšení dávek flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že absorpce po perorálním podání flukonazolu se klinicky významně
nezhoršuje při současném podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření
při transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve farmakokinetické interakční studii současné podávání hydrochlorothiazidu v
opakovaných dávkách zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol zvýšilo plazmatickou
koncentraci flukonazolu o 40 %. Účinek v tomto rozsahu by neměl u subjektů užívajících současně
diuretika vyžadovat změnu dávkování flukonazolu.

Účinek flukonazolu na jiné léčivé přípravky

Flukonazol je středně silným inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4. Flukonazol
je rovněž silným inhibitorem CYP2C19. Vedle níže pozorovaných/zaznamenaných interakcí existuje
riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při
souběžném podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému
poločasu flukonazolu, přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4-5 dnů po jeho vysazení
(viz bod 4.3).

Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) došlo u
zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC
alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku
inhibice CYP3A4.
Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5-nortriptylin a/nebo
S-amitriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávka
amitriptylinu/nortriptylinu může být upravena, pokud je to nezbytné.

Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním a
imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané
Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané
Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly
hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a
melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů
užívajících flukonazol současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se
prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice metabolismu
warfarinu prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia
kumarinového nebo indanedionového typu současně s flukonazolem má být pečlivě monitorován.
Úprava dávky antikoagulancia může být nezbytná.

Krátkodobě působící benzodiazepiny, např. midazolam, triazolam: Po perorálním podávání midazolamu
způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými
účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo AUC i poločas
midazolamu na 3,7násobek respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně podávaný současně s
triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4násobek respektive 2,3násobek.
Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě s flukonazolem. Jestliže
je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení
dávek benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.


Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje
koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava
dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol může zvyšovat systémovou expozici
antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily
Cmax a AUC celekoxibu o 68 % respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být
nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba s cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a
kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin
bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu
a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval
eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být
pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se flukonazol
podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím
CYP3A4 jako např. atorvastatin a simvastatin nebo CYP2C9 jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná
léčba nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rhabdomyolýzy a mají
se sledovat hladiny kreatinkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je
pozorováno výrazné zvýšení hladiny kreatininkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá
myopatie/rhabdomyolýza.

Ibrutinib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
ibrutinibu a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku
ibrutinibu na 280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu používání inhibitoru a zajistěte pečlivé
klinické sledování.

Ivakaftor: Současné podávání s ivakaftorem, transmembránovým regulátorem vodivosti cystické
fibrózy (CFTR), zvýšilo expozici ivakaftoru 3násobně a expozici hydroxymethyl-ivakaftoru (M1)
1,9násobně. U pacientů souběžně užívajících středně silné inhibitory CYP3A, jako je flukonazol a
erythromycin, se doporučuje snížit dávku ivakaftoru na 150 mg jednou denně.

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4 jako je flukonazol zvyšují plazmatické koncentrace
olaparibu; současné podávání obou léků není doporučováno. Pokud je kombinace nevyhnutelná, omezte
dávku olaparibu na 200 mg dvakrát denně.

Imunosupresiva (tj. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného
podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC
u cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v
závislosti na jeho koncentraci.

Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit
koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.


Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného
takrolimu díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenozním
podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány. Zvýšené hladiny
takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu mají být sníženy v
závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin II, který se objevuje v
průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být
nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem, byly
Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 % respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného
flurbiprofenu. Podobně se Cmax

a AUC farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-ibuprofen] zvýšilo o
15 %, respektive o 82 %, když se flukonazol podával současně s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve
srovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID.
Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání
200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně, vyvolalo nárůst AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin
o 128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k
intoxikaci fenytoinem.

Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke
zvýšení metabolismus prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí
být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální nedostatečnosti.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až o
80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin.
Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a to díky
inhibici hepatálního metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu.
Interakce se sachinarem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky
sachinaviru může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
současně podávaných perorálních derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid,
glipizid a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se
případné snížení dávky sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu
po 14 dní k 18% poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány
vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné
léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k
takovým projevům dojde.


Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které vedou
jak k mírné inhibici CYP3A4, tak silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se doporučuje dávku
tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Při současném podávání tolvaptanu, substrátu CYP3A4, s flukonazolem, středně silným
inhibitorem CYP3A4, se významně zvyšuje expozice tolvaptanu (200 % v AUC; 80 % v Cmax), což s
sebou nese riziko významného zvýšení nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace a
akutního selhání ledvin. V případě souběžného užívání má být dávka tolvaptanu snížena podle pokynů
uvedených v preskripční informaci tolvaptanu a pacient má být často sledován kvůli případným
nežádoucím účinkům spojeným s tolvaptanem.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním
vlivem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-
trans-retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích
účinku souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby
flukonazolem. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinku
souvisejících s CNS.

Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu
(400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu
(400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke
zvýšení Cmax a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%) resp. 79% (90% CI: 40%,
128%). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění
tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu je
doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 % respektive 74 %, a to díky přibližně 45%
snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované
léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné
sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být nezbytné snížení
dávky zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl
hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku
jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na
farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi
flukonazolem a azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg
nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly
AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40 % resp. 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by
opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních
kontraceptiv.