Ezetimibe/simvastatin teva

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA02

Kombinace ezetimibu a simvastatinu (ezetimib/simvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně
blokuje střevní vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu
cholesterolu.

Mechanismus účinku

Kombinace ezetimibu a simvastatinu

Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Tato kombinace obsahuje
ezetimib a simvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.
Kombinace ezetimibu a simvastatinu snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C,
apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-
HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a
syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).

Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v
játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve
2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou
formu aktivní β-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což
je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o
velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s
vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin
VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a
zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin
apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické
hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích snižovala kombinace ezetimibu a simvystatinu statisticky
významně celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C u pacientů s
hypercholesterolemií.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že kombinace ezetimibu a simvastatinu snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních
příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n = 9 067)
nebo simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.
Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,mg/dl) ve skupině s kombinací ezetimibu a simvystatinu a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se
samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v
rámci studie.


Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba kombinací ezetimibu
a simvystatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s kombinací ezetimibu a simvastatinu
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM
metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině
nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek kombinace ezetimibu a simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody


Tabulka 2: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů
randomizovaných v IMPROVE-IT
Výsledek Ezetimib/Simvastati
n 10 mg/40 mga (n =
067)
Simvastatin 40 mgb
(n = 9 077)
Poměr rizika (95% CI) p-hodnota
n K-M %c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, velké koronární
příhody a nefatální
cévní mozková
příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,988) 0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS,
nefatální infarkt
myokardu, urgentní
koronární
revaskularizace po dnech
322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,912 (0,847; 0,983) 0,016
Velká koronární
příhoda, nefatální cévní
mozková příhoda, úmrtí
(z jakékoli příčiny)
089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,948 (0,903; 0,996) 0,035
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální infarkt
myokardu, nestabilní
angina pectoris
vyžadující
716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,945 (0,897; 0,996) 0,035

hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané příhody v
jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 1,127) 0,997
Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt
myokardu
945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,950) 0,002
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 1,326) 0,618
koronární
revaskularizace po dnech
690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 (0,886; 1,012) 0,107
Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,949) 0,010
Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,872 (0,800; 0,950) 0,002
Cévní mozková příhoda
(fatální i nefatální)
296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734; 1,001) 0,052
nehemoragická cévní
mozková příhodad
242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670; 0,939) 0,007
hemoragická cévní
mozková příhoda
59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930; 2,040) 0,110
Úmrtí z jakékoli příčiny 1 215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,989 (0,914; 1,070) 0,782

a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.
Primární hypercholesterolemie

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního
programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP) (2,až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které
dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem.
Z pacientů léčených simvastatinem, kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C
(~80 %), dosáhlo statisticky významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny se
současným užíváním ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru
studie ve srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba se
simvastatinem (21,5 %).

Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se
simvastatinem se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc
ezetimib podávaný současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve srovnání s
placebem podávaným spolu se simvastatinem.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu,
léčených thiazolindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců a simvastatinem
20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C 2,4 mmol/l (93 mg/dl),
randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo současně podávané účinné látky v
poměru použitém v kombinaci ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg. Kombinace ezetimibu a
simvystatinu 10 mg/20 mg byla statisticky významně účinnější než zdvojnásobení dávky simvastatinu
na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-14 % a -1 %), Apo B (-14 % a -2 %) a

non-HDL-C (-20 % a -2 %, vždy v uvedeném pořadí) pod hodnotu pozorovanou při užívání
simvastatinu v dávce 20 mg. Výsledky pro HDL-C a TG u obou léčebných skupin se významně
nelišily. Výsledky nebyly ovlivněny typem thiazolindionové léčby.

Účinnost různých sil-dávek kombinace ezetimibu a simvystatinu (10/10 až 10/80 mg/den) byla
prokázána v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím
všech dostupných dávek kombinace ezetimibu a simvastatinu a všech odpovídajících dávek
simvastatinu. Při srovnání pacientů dostávajících všechny dávky kombinace ezetimibu a simvystatinu
s pacienty, kteří dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že kombinace ezetimibu a
simvastatinu významně snížila total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a –29 %),
non-HDL-C (-49 % a –34 %) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí). Účinky
kombinace ezetimibu a simvastatinu na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu.
Další analýzy prokázaly, že ve srovnání s placebem kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
zvýšila koncentrace HDL-C.
Tabulka 3
Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na kombinaci ezetimibu a simvastatinu
(průměrnáa % změna od výchozí hodnoty bez léčbyb)
Léčba
(denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje
(všechny dávky
kombinace
ezetimibu a
simvastatinu)c
353 -38 -53 +8 -28
Souhrnné údaje
(všechny dávky
simvastatinu)c
349 -26 -38 +8 -15
Ezetimib 10 mg 92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93 +2 +3 +2 -2
Kombinace ezetimibu a simvastatinu podle dávky
10/10 87 -32 -46 +9 -21
10/20 86 -37 -51 +8 -31
10/40 89 -39 -55 +9 -32
10/80 91 -43 -61 +6 -28
Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -4
20 mg 90 -24 -35 +6 -14
40 mg 91 -29 -42 +8 -19
80 mg 87 -32 -46 +11 -26

a Pro triglyceridy střední % změna vůči výchozí
b Výchozí hodnota – ne při léčbě hypolipidemikem
c Souhrnně dávky kombinace ezetimibu a simvastatinu (10/10–10/80) ve srovnání se simvastatinem statisticky významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem statisticky významně
zvýšily HDL-C.

Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně shodné. V
souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na kombinaci ezetimibu a simvastatinu u
pacientů s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin léčených po dobu 2 let
ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n =
363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku
intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv
zástupného markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se
mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B-modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo u simvastatinu 80 mg
samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o 0,0111 mm, respektive o 0,mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol, Apo B a
TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených
skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Tento kombinovaný přípravek obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem kontrolovaných
klinických studiích, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20–40 mg; n = 4 444 pacientů) a Heart
Protection Study (40 mg; n = 20 536 pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům
s vysokým rizikem koronárních příhod pro přítomnou ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes,
ischemickou chorobu dolních končetin, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení
mozkových cév. Prokázalo se, že simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí na
ICHS; riziko nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních a
nekoronárních revaskularizačních výkonů.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events - MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem
myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný
rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,%); RR 0,94, 95 % interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma
skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách
podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina
těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého
následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným spolu se simvastatinem (10, nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů,
dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo samotného 40 mg simvastatinu a
poté byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo mg).

V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval celkový
cholesterol (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non-HDL-C (47 % vs
33 %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky v obou léčených

skupinách byly podobné pro TG a HDL-C (-17 % vs -12 % a +7 % vs +6 %, v uvedeném pořadí). Ve
33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených
ezetimibem a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo optimálních hodnot dle NCEP AAP (< 2,8 mmol/litr
[110 mg/dl]) LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na
konci otevřeného prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá účinnost léčby
ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů mladších 17 let
hodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kombinací ezetimibu a simvastatinu u všech podskupin pediatrické populace s hypercholesterolemií
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky a/nebo
genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny pacientů (n = 14),
kteří dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky simvastatinu ze na 80 mg (n = 5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve srovnání s výchozí hodnotou u
simvastatinu v dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající kombinaci
ezetimibu a simvastatinu (souhrnně 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg, n = 9) vedlo k poklesu LDL-C o % ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali
současně ezetimib a simvastatin odpovídající kombinaci ezetimibu a simvastatinu (10 mg/80 mg, n =
5), došlo ke snížení koncentrace LDL-C o 29 % ve srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v
dávce 40 mg.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin

Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu 10 mg/20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem
620, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let,
přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na
dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2.
Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení
LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu mg/20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu (n = 4 193)
nebo placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u
celé kohorty randomizované (na začátku studie a po 1 roce) do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného
kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001)

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny Tabulce 4.
Kombinace ezetimibu a simvastatinu významně snižovala riziko cévní mozkové příhody a
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících kombinaci ezetimibu a
simvastatinu při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.
Tabulka 4
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Výsledek Ezetimib/
simvastatin mg/20 mg
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní
příhody
701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Nefatální infarkt
myokardu
134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Jakákoli cévní
mozková příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Nehemoragická
cévní mozková
příhoda
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Hemoragická
cévní mozková
příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Velké
aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo placebem buď na začátku
studie nebo po 1 roce
b Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním kombinace ezetimibu a simvastatinu bylo
nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních
pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem omezení
rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny
léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a simvastatinem 40 mg denně.

Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v
důsledku progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální bypass, perkutánní koronární
intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině a nehemoragická cévní mozková příhoda. Klíčovými
sekundárními kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií
hodnocení.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg významně nesnižovala riziko
MCE.

Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95%
interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve
skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p =
0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p =
0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet
pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet
pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s
ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.