sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezetimib STADA 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 58 mg monohydrátu laktosy a 0,80 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé, oválné tablety ve tvaru tobolky, o délce přibližně 8 mm a šířce přibližně 4 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Ezetimib STADA podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako
přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární)
hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu samotným statinem.

Ezetimib STADA v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární
(heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých je statin považován za
nevhodný nebo není tolerován.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ezetimib STADA je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS) pokud
je jeho podávání přidáno k již probíhající léčbě statinem nebo je podávání ezetimibu zahájeno
současně se statinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Ezetimib STADA podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů
s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Přípravek Ezetimib STADA je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s homozygotní
familiární sitosterolemií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování


Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě pokračovat i běhěm
léčby ezetimibem.

Doporučená dávka je jedna tableta ezetimibu 10 mg denně. Ezetimib může být podáván kdykoli
během dne, s jídlem nebo na lačno.

Pokud je ezetimib přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé
počáteční dávky konkrétního statinu nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě má být
brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a anamnézou AKS
Pro zvýšení redukce rizika kardiovaskulární příhody u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
s anamnézou akutního koronárního syndromu má být ezetimib 10 mg podáván společně se statinem
s prokázaným kardiovaskulárním přínosem.

Podávání společně se sekvestranty žlučových kyselin
Dávka ezetimibu má být podávána buď ≥2 hodiny před podáním nebo ≥4 hodiny po podání
sekvestrantů žlučových kyselin.

Zvláštní populace

Starší osoby
U starších osob není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5-6) není potřeba žádná úprava dávky.
Léčba ezetimibem se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7-9) nebo
závažnou (Child-Pugh skóre >9) poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Dospívající a děti ve věku 6 let a starší:
Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku od 6 do 17 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Pokud se ezetimib podává se statinem, je potřebné obeznámit se s pokyny o dávkování statinu u dětí.

Děti ve věku do 6 let:
Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku do 6 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokud je ezetimib podáván spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku
příslušného léčivého přípravku.


Terapie ezetimibem v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Podávání ezetimibu spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním
onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se ezetimib podává společně se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku
příslušného léčivého přípravku.

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se
statinem, bylo pozorováno následné zvýšení transamináz (≥3krát horní hranice normálu [ULN]).
Pokud se ezetimib podává společně se statinem, musí se provést testy jaterních funkcí při zahájení
terapie a podle doporučení pro daný statin (viz bod 4.8).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou AKS příhody randomizováno
do skupin užívající kombinaci ezetimib/simvastatin 10/40 mg denně (n= 9067) nebo do skupiny
užívající simvastatin 40 mg denně (n= 9077). Během sledování s mediánem doby sledování 6,0 roků
byla incidence následných zvýšení transamináz (≥ 3krát ULN) 2,5% pro ezetimib/simvastatin a 2,3%
pro simvastatin (viz bod 4.8).

V kontrolované klinické studii, v níž bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin
randomizováno do skupiny užívající 10 mg ezetimibu v kombinaci s 20 mg simvastatinu denně
(n=4650) nebo do skupiny užívající placebo (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla
incidence následných zvýšení transamináz (≥ 3krát ULN) 0,7% u ezetimibu v kombinaci se
simvastatinem a 0,6% u placeba (viz bod 4.8).

Kosterní svalstvo
V rámci zkušenosti s ezetimibem po uvedení přípravku na trh byly popsány případy myopatie a
rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem
i statin. Nicméně byla rhabdomyolýza hlášena velmi vzácně při monoterapii ezetimibem a velmi
vzácně při přidání ezetimibu k dalším léčivům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem
rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků anebo je
diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na > 10ti násobek horní
hranice normy (ULN), je nutno ezetimib, jakýkoli statin a všechny ostatní léky, které pacient
současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba ezetimibem, je nutno
upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby bezodkladně hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou
svalovou bolest, citlivost nebo slabost (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou příhody
AKS randomizováno do skupin užívajících kombinaci ezetimib/simvastatin 10/40 mg denně (n=
9067) nebo do skupiny užívající simvastatin 40 mg denně (n= 9077). Během sledování s mediánem
doby sledování 6,0 roků byla incidence myopatie 0,2% ve skupině užívající ezetimib/simvastatin a
0,1% ve skupině užívající simvastatin, kde myopatie byla definována jako nevysvětlitelná svalová
slabost nebo bolest se sérovou hladinou kreatinfosfokinázy CPK ≥ 10ti násobek horní hranice normy
(ULN) nebo dvě po sobě následující pozorování CPK ≥ 5ti násobku a < 10ti násobku ULN. Incidence
rabdomyolýzy byla 0,1% ve skupině užívající ezetimib/simvastatin a 0,2% ve skupině užívající
simvastatin, kde rabdomyolýza byla definována jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest se
sérovou hladinou CPK ≥ 10ti násobek ULN s důkazem poruchy funkce ledvin, ≥ 5ti násobek a < 10ti
násobek ULN ve dvou po sobě následujících pozorováních s důkazem poruchy funkce ledvin nebo
CPK ≥ 10 000 IU/L bez důkazu poruchy funkce ledvin. (Viz bod 4.8).

V klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno
do skupiny užívající 10 mg ezetimibu v kombinaci s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo do
skupiny užívající placebo (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence

myopatie/rhabdomyolýzy 0,2% u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1% u placeba (viz bod
4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce jater se ezetimib nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií byly hodnoceny ve 12-týdenní placebem kontrolované klinické
studii. Účinnost ezetimibu pro období léčby > 12 týdnů nebyla v této věkové skupině zkoumána (viz
bod 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Ezetimib nebyl zkoumán u pacientů mladších než 6 let věku (viz bod 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného spolu se simvastatinem u pacientů ve věku od 10 do let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byly hodnoceny v klinické studii u dospívajících
chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly nejméně jeden rok po první menstruaci.

V této omezené kontrolované studii všeobecně nebyly žádné detekovatelné účinky na růst nebo
pohlavní dozrávání u dospívajících chlapců nebo dívek, ani žádné účinky na délku menstruačního
cyklu u děvčat. Nicméně účinky ezetimibu při délce léčby > 33 týdnů na růst a pohlavní dozrávání
nebyly zkoumány (viz bod 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let zkoumána.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem nebyla zkoumána u
pediatrických pacientů mladších 10 let (viz bod 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla zkoumána.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz bod 4.5 a 4.8).

Cyklosporin
Pokud je užíván cyklosporin, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání ezetimibu. U pacientů
užívajících ezetimib a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se ezetimib přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno
odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450, 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a
levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost
ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může
touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).

Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo zkoumáno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. V předklinické studii
u zvířat zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz
bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.

Cyklosporin
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému
(rozmezí 2,3-7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou
populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné
studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával
cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve
studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla s 12 zdravými
jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním
cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod
křivkou AUC (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg
dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na
expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání

ezetimibu terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být
sledovány u pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný významný vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení přípravku na trh
se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u
pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je ezetimib přidán
k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován
(viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ezetimib podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3),
prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.

Těhotenství
Ezetimib by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití
ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se
použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků
na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Ezetimib nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do
mateřského mléka. Není známo, jestli se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib
neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přesto však při řízení
vozidla nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh):

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
byla podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a
placeba byl srovnatelný.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky
s častějším výskytem než u placeba (n=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se
statinem (n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
podávaného samostatně (n=9361). Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh byly odvozeny
z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.


Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté
(1/1000 až <1/100), vzácné (1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Monoterapie ezetimibem
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Vyšetření zvýšení hladiny ALT a/nebo AST
zvýšení krevní CPK
zvýšení hladiny gamma-glutamyltransferázy
abnormální testy jaterních funkcí
Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel Méně časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha
průjem
nadýmání (flatulence)
Časté
dyspepsie
refluxní choroba jícnu
nauzea
Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
bolest kloubů (artralgie)
svalové křeče
bolest krku
Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy pokles chuti k jídlu Méně časté
Cévní poruchy nával horka
hypertenze
Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava Časté
bolest na hrudi
bolest
Méně časté


Další nežádoucí účinky při užívání ezetimibu současně se statinem
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Vyšetření zvýšení hladiny ALT a/nebo AST Časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy Časté
parestezie Méně časté
Gastrointestinální poruchy sucho v ústech
gastritida
Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus
vyrážka
urtikarie (kopřivka)
Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie Časté
bolest zad
svalová slabost
bolest končetin
Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
astenie
periferní edém
Méně časté

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh (se statinem nebo bez něj)
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému
trombocytopenie Není známo
Poruchy nervového systému závrať
parestezie
Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe (dušnost) Není známo
Gastrointestinální poruchy pankreatitida
zácpa
Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně erythema multiforme (multiformní erytém) Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie
myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4)
Není známo
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
astenie Není známo
Poruchy imunitního systému přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky,
anafylaxe a angioedému
Není známo
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida
cholelitiáza
cholecystitida
Není známo
Psychiatrické poruchy deprese Není známo

Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem:
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho
roku.V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů
ezetimib samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných
skupin podle vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x
ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při
monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9­8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 %
(1,2­5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 %
(0,0­3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6­4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (ve věku 6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 %
ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny
žádné případy myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) bylo u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v
porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii, ohledně zvýšení CPK
(≥10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou příhody AKS (akutního koronárního
syndromu)
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), zahrnující 18 144 pacientů léčených buď kombinací
ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9067, z nich 6% mělo titrovanou dávku ezetimib/simvastatin mg) anebo simvastatinem 40 mg (n=9077, z nich 27% mělo titrovanou dávku simvastatinu 80 mg),
byly bezpečnostní profily podobné po dobu mediánu doby sledování 6,0 roku. Procento ukončení
léčby pro nežádoucí příhody bylo 10,6% u pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin a 10,1%
u pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla 0,2% pro ezetimib/simvastatin a 0,1%
pro simvastatin, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest se
sérovou hladinou kreatinfosfokinázy CPK ≥ 10ti násobek horní hranice normy (ULN) nebo dvě po
sobě následující pozorování CPK ≥ 5ti násobku a < 10ti násobku ULN. Incidence rabdomyolýzy byla
0,1% pro ezetimib/simvastatin a 0,2% pro simvastatin, kde rabdomyolýza byla definována jako
nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest se sérovou hladinou CPK ≥ 10ti násobek ULN s důkazem
poruchy funkce ledvin, ≥ 5ti násobek a < 10ti násobek ULN ve dvou po sobě následujících
pozorováních s důkazem poruchy funkce ledvin nebo CPK ≥ 10 000 IU/L bez důkazu poruchy funkce

ledvin. Incidence následného zvýšení hodnot transamináz (≥ 3násobek ULN) byla 2,5% pro
ezetimib/simvastatin a 2,3% pro simvastatin (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky související se žlučníkem
byly hlášeny v 3,1% vs 3,5% pro skupiny užívající ezetimib/simvastatin resp. simvastatin. Incidence
hospitalizací k provedení cholecystektomie byla 1,5% v obou léčených skupinách. Nádorové
onemocnění (Rakovina) (definované jako jakákoli nová malignita) bylo během studie diagnostikováno
v 9,4% resp. 9,5%.

Pacienti s chronickou poruchou funkce ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
9000 pacientů léčených fixní dávkou kombinace 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně
(n=4650) nebo placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní
profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení
léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků
byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, vs. 9,8 % u pacientů
léčených placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem
se simvastatinem a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (>3násobek
ULN) se vyskytlo u 0,7% pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6%
pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení
incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4% u ezetimibu se
simvastatinem vs. 9,5% u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových
kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥3násobek ULN, následně po sobě) podobná u ezetimibu
(0,5%) i placeba (0,3%). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3% u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem, a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k výchozí hodnotě (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání
samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy
ve srovnání s hodnotami v kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci.ucinek


4.9 Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově
dobře snášeno.
U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a
3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem, většina nebyla spojena s nežádoucími
příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout
symptomatická a podpůrná opatření.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku

Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice), deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater, statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54%.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada předklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]­cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL­C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL­C.

Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu
(HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8 týdenní studii bylo 769 pacientů
s hypercholesterolemií, kteří již užívali statin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle
Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education
Program – NCEP) – (2,6 – 4,1 mmol/l, 100 – 160 mg/dl, podle výchozích charakteristik)
randomizováno do skupin, které užívaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající
léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82%), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do
skupiny s placebem, a to 72% (skupina s ezetimibem) a 19% (skupina s placebem). Odpovídající
snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25% a 4% ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib,
přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a
zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily
průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10% nebo 0% vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.


Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
s 1719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání
s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13%), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc neměl ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, neměl žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušil produkci hormonů kůry nadledvin.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let
ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n = 357) nebo
simvastatinem v dávce 80 mg (n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací
ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu
a mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi
oběma léčenými skupinami významně nelišil (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku v B-
modu. U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného
simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvětšila o 0,0111 mm,
respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL-C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup
HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce
10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním
profilem.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami
LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg, nebo
placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%),
LDL-C (-28% vs. -1%), Apo B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou
léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo
40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do
skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu
samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem
a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 %
vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-
C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly
výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených ezetimibem a
40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně
LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což je konec
otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.


Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu
podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována.
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity
a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,6 mol/l
(≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l
(53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se
samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
v rámci studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle
KM metody 34,67 %). (Viz Obrázek 1 a Tabulka 1) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos
poskytuje také kombinace s jinými statiny účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod.
Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 1).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé, nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 1.
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitu v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.










Obrázek 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody




Tabulka Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT

Výsledek Ezetimib/Simvastatin
10/40 mga
(n = 9,067)
Simvastatin
40 mgb
(n = 9,077)
Poměr
rizika
(95% CI)
hodnota p

n K-M %c n K-M %c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, velké
koronární příhody
a nefatální cévní
mozková příhoda)
2,572 32,72 % 2,742 34,67 % 0,936 (0,887,
0,988)
0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt myokardu,
urgentní koronární
revaskularizace po
30 dnech
1,322 17,52 % 1,448 18,88 % 0,912 (0,847,
0,983)
0,Velká koronární
příhoda, nefatální
cévní mozková
příhoda, úmrtí
(z jakékoli příčiny)

3,089 38,65 % 3,246 40,25 % 0,948 (0,903,
0,996)
0,
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální
infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda

2,716 34,49 % 2,869 36,20 % 0,945 (0,897,
0,996)
0,Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané
příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887,
1,127)
0,Velká koronární
příhoda:

nefatální infarkt
myokardu
945 12,77 % 1,083 14,41 % 0,871 (0,798,
0,950)
0,nestabilní angina
pectoris
vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846,
1,326)
0,koronární
revaskularizace
po 30 dnech
1,690 21,84 % 1,793 23,36 % 0,947 (0,886,
1,012)
0,Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678,
0,949)
0,Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13 % 1,118 14,82 % 0,872 (0,800,
0,950)
0,Cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)
296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734,
1,001)
0,nehemoragická
cévní mozková
příhodad
242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670,
0,939)
0,hemoragická
cévní mozková
příhoda
59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930,
2,040)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
1,215 15,36 % 1,231 15,28 % 0,989 (0,914,
1,070)
0,
a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem 10 mg se
simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené
placebem 4 620 pacientů, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota věku
pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce, a to i

u pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, ke snížení LDL-C o 26 % u simvastatinu
20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n = 4 193) nebo
placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé
kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného
kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve
skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 2.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a jakékoli
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se
simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa

Výsledek Ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem 20 mg
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální infarkt myokardu 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková příhoda 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická cévní mozková
příhoda
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní mozková
příhoda
45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,Velké aterosklerotické příhodyb 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,
a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem
buď na začátku studie, nebo po 1 roce

b Velké aterosklerotické příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt
myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli
revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosažené podáním ezetimibu kombinovaného se simvastatinem
bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů, kteří byli při vstupu
do studie na dialýze, než u ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo
potlačeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou
aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se
simvastatinem (40 nebo 80 mg) se snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo
atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15%.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní
sitosterolemií randomizováno do skupin, které dostávaly ezetimib 10 mg (n = 30) nebo placebo
(n = 7). Některým pacientům byly podávány další léky (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib statisticky
významně snížil hladiny dvou hlavních rostlinných sterolů, sitosterolu (o 21 %) a kampesterolu
(o 24 %) oproti výchozím hodnotám. Vliv snižování sitosterolu na morbiditu a mortalitu v populaci
není znám.

Stenóza aorty
Studie Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla multicentrickou,
dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku, která se
prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou Dopplerovým
efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Do studie byli
zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem snížení rizika
aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do
skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce 40 mg denně.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular events, MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement, AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure, CHF)
v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní
koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické cévní mozkové
příhody. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií příhod
primárních cílových ukazatelů.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala
riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95%
interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve
skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p =
0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytlo častěji nádorové onemocnění
(105 oproti 70, p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP
se celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se
celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině

s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve
vodních médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se ezetimib 10 mg podal ve formě tablety.
Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7% a 88 až 92% na bílkoviny v lidské plazmě (v
uvedeném pořadí).

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20% a 80-90%
celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-
glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.
Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78% a 11% podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace
Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a
dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater (skóre 5-6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce jater (skóre 7-9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce
jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu
u pacientů se středně závažnou nebo závažnou (skóre >9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se
nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání
se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není
nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
používáním ezetimibu nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly
výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje
farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích
k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám
několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC
pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Povidon (E 1201)
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium- stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE/PVC nebo PVC/PE/PVdC (čirá, průsvitná) folie// Al blistry
PVC/PCTFE/PVC nebo PVC/PE/PVdC (čirá, průsvitná) folie // Al jednodávkové blistry
Velikost balení 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156, 168 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/389/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31.8.Datum posledního prodloužení registrace: 20.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 4.