sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezen 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 79 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Bílé, podlouhlé tablety o délce přibližně 8 mm a šířce přibližně 4 mm, hladké po obou stranách.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolémie
Přípravek Ezen podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako
doplňující terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární)
hypercholesterolémií, u kterých není odpověď na léčbu při podávání samotného statinu dostatečná.

Přípravek Ezen v monoterapii je indikován jako doplňující terapie k dietě u pacientů s primární
(heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolémií, u kterých není podávání statinu
považováno za vhodné nebo není tolerováno.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Ezen je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), a to je-
li přidán k už probíhající léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH)
Přípravek Ezen podávaný spolu se statinem je indikován jako doplňující terapie k dietě u pacientů s
HoFH.
Pacienti mohou dostávat také doplňující terapii (např. LDL aferézu).

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Přípravek Ezen je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s homozygotní familiární
sitosterolemií.



4.2 Dávkování a způsob podání

Pacienti musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a během léčby přípravkem Ezen musí v
této dietě pokračovat.

Dávkování
Doporučená dávka je jedna 10mg tableta přípravku Ezen denně.

Pokud se přípravek Ezen přidává ke statinu, má se pokračovat buď v indikované obvyklé počáteční
dávce konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávce statinu. V tomto případě má být brán ohled
na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Přípravek Ezen se může podávat zároveň se statinem pro postupné snížení rizika kardiovaskulárních
příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze;
přínos této kombinace byl prokázán.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Dávkování přípravku Ezen má být buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantů
žlučových kyselin.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutné dávku jakkoliv upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Děti a dospívající ≥ 6 let
Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla dosud stanovena. V současnosti
dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Pokud se přípravek Ezen podává se statinem, je nutno se seznámit s pokyny o dávkování statinu u dětí.

Děti < 6 let
Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku < 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 5 až 6) není nutné dávku jakkoliv
upravovat. Léčba přípravkem Ezen se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (skóre Child-Pugh
až 9) nebo závažnou (skóre Child-Pugh >9) poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné dávku jakkoliv upravovat (viz bod 5.2).

Způsob podání
Tento přípravek se užívá perorálně. Přípravek Ezen lze podávat v kteroukoli denní dobu, užívat lze
spolu s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Pokud je přípravek Ezen podáván spolu se statinem, řiďte se prosím informacemi v SPC
příslušného léčivého přípravku.


- Léčba přípravkem Ezen v kombinaci spolu se statiny je v průběhu těhotenství a kojení
kontraindikována.
- Léčba přípravkem Ezen v kombinaci spolu se statiny je u pacientů s aktivním onemocněním
jater nebo nevysvětlenou perzistující zvýšenou hladinou transaminázy kontraindikována.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je přípravek Ezen podáván spolu se statiny, prosím podívejte se do SPC příslušného léčivého
přípravku.

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravku u pacientů, kteří dostávali ezetimib se
statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (≥ 3krát horní hranice normálu [ULN]).
Pokud se přípravek Ezen podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní
testy a řídit se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg denně
(n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 let byla
incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 × ULN) 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 %
u simvastatinu. (viz bod 4.8).

V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin
randomizováno do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce
20 mg denně (n = 4 650) nebo do skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování 4,roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (> 3 × ULN) 0,7 % u ezetimibu v kombinaci se
simvastatinem a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).

Kosterní svalstvo
V postmarketingových zkušenostech s ezetimibem byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala současně s ezetimibem i statin.
Avšak rhabdomyolýza byla v monoterapii ezetimibem pozorována velmi vzácně, a stejně tak velmi
vzácně byla pozorována při přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se
zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových
příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy
(CPK) > 10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno přípravek Ezen, všechny statiny a veškeré
ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje
léčba přípravkem Ezen, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali
lékaře o jakékoli nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 let
byla incidence myopatie u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem
0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň <
10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. (viz bod 4.8)



V klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno
do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně
(n = 4 650) nebo do skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla
incidence myopatie/rhabdomyolýzy 0,2 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u
placeba (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce jater se přípravek Ezen u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného pacientům ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární
nebo nefamiliární hypercholesterolémií byla hodnocena v 12týdenní placebem kontrolované klinické
studii. Účinky ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány
(viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších 6 let (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) byla hodnocena v kontrolované klinické studii u
dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první
menstruaci.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný
detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u
dívek. Nicméně účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby > 33 týdnů nebyly
studovány (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u
pediatrických pacientů mladších 10 let (viz body 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let z hlediska snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku
a léčba má být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Cyklosporin
Při zahájení léčby ezetimibem k již probíhající léčbě cyklosporinem je potřeba dbát opatrnosti.
U pacientů užívajících přípravek Ezen a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz
bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Ezen přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu,
je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.



4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a
levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s
ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost
ezetimibu nemělo žádný vliv. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání
ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát v tomto pořadí).

Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na
zvířatech ezetimib zvýšil hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.

Cyklosporin
Ve studii u 8 pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10mg dávky přípravku ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí
2,3-7,9násobnému) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z
kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17).
V jiné studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který
dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V
dvoufázové zkřížené studii provedené na 12 zdravých jedincích vedlo denní podávání ezetimibu v
dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k
průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou (AUC) (rozmezí 10% pokles až 51%
zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu.


Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po
transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.
Při přidání přípravku ezetimib k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace
cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný signifikantní vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii se 12 zdravými muži. Po uvedení přípravku Ezen
na trh se však objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru
(INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu.
Pokud je ezetimib přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí
být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Ezen podávaný spolu se statinem je v průběhu těhotenství a kojení kontraindikován (viz bod
4.3), prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.

Těhotenství
Přípravek Ezen má být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to zcela nezbytné. Ohledně použití
přípravku Ezen během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající
se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých
účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Přípravek Ezen nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib
vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

Fertilita:
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib
neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte
vozidla nebo obsluhujete stroje, měli byste brát v úvahu, že při užívání tohoto přípravku byla hlášena
závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům, nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
ezetimibu byla podobná jako u placeba. Podobně byla míra vysazení přípravku z důvodu nežádoucích
účinků srovnatelná mezi ezetimibem a placebem.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky s
častějším výskytem než u placeba (N=1 159). Dále u pacientů užívajících ezetimib současně se
statinem (n=11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
podávaného samostatně (N=9 361): Nežádoucí účinky v poregistračním sledování byly odvozeny z


hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky
pozorované v klinických studiích ezetimibu (v monoterapii nebo při společném podávání se statinem)
anebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení ezetimibu na trh, samostatně nebo společně se
statinem, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle MedDRA tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu.

Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo přecitlivělost; včetně vyrážky; kopřivky;
anafylaxe a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Není známo závrať
Cévní poruchy
Méně časté návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté kašel
Není známo dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Časté bolest břicha; průjem; flatulence
Méně časté dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc;
nauzea; sucho v ústech; gastritida
Není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; bolest krku; bolest zad;
svalová slabost; bolest končetin
Není známo myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace


Časté únava
Méně časté bolest na hrudi; bolest; astenie; periferní edém
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST
Méně časté zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-
glutamyltransferázy; abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí

Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali ezetimib
samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla navržena ke srovnání
léčebných skupin z hlediska nežádoucích účinků se vzácným výskytem. Incidence výskytu (95% CI)
klinicky významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po
korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu
s fenofibrátem 2,7 % (1,2-5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii
fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0) (viz bod
4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (6 až 17 let věku)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % pacientů léčených ezetimibem (1 pacient) ve srovnání s 0 %
ve skupině s placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií (n=248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/
simvastatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥3 násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání
se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato klinická hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze


Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,% a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová
slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a
zároveň < 10násobek ULN ve 2 následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u
ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (viz bod 4.4) Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu se simvastatinem 20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby
kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Počty ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly
srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů užívajících
placebo). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se
simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 × ULN) se
vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % pacientů
léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence
předem specifikovaných nežádoucích účinků včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem,
9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či
pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK > 10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu vs. 1 z 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve
srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:



Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolémií po dobu až 56 dní bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5 000 mg/kg
potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími účinky.
Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická
a podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin, deriváty kyseliny fibrové a rostlinné
stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1),
který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně
tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolémií inhiboval ezetimib intestinální absorpci
cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitaminů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný v monoterapii nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu
(HDL-C) u pacientů s hypercholesterolémií.



Primární hypercholesterolémie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolémií,
kteří již dostávali statin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik), randomizováno do skupin, které
dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie ve srovnání s pacienty randomizovanými do
skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající
snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib,
přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B a TG
a zvyšuje HDL-C ve srovnání s placebem. Ezetimib, resp. placebo přidané k statinové terapii snížily
průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 %, resp. 0 % vůči výchozí hodnotě.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s
1719 pacienty s primární hypercholesterolémií ezetimib v dávce 10 mg signifikantně snížil hladinu
celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3%) ve
srovnání s placebem. Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích
rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas, a stejně jako ostatní látky
snižující lipidy nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií do skupiny léčených po dobu 2 let
ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatinem
v dávce 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/
simvastatin na tloušťku intimy-medie karotidy (intima-media thickness - IMT) v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a
mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti karotidových segmentech, se
dle měření pomocí B-módu ultrazvuku mezi oběma léčenými skupinami významně nelišil (p=0,29).

U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného
simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie karotidy zvětšila o
0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm,
respektive 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL-C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup
HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce
10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním
profilem.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami
LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg,
nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem signifikantně snižoval celkový cholesterol (-21% vs.
0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou
léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).



V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolémií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo
40 mg), nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do
skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu
samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a
simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 % vs.
34 %), Apo B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-C
(-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly
výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací
ezetimibu a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP [< 2,8 mmol/l (110 mg/dl)]
ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což byl
konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu
podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována.

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným
simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci
studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z


077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle
KM metody 34,67 %). (viz Graf 1 a Tabulka 2.) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje
také kombinace s jinými statiny účinnými ve snížování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková
úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody



Tabulka 2:
Velké kardiovaskulární příhody podle skupin léčby u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-
IT

Výsledek Ezetimibe/Simvastatin
10/40 mga
(N=9067)
Simvastatin
40 mgb
(N=9077)
Poměr rizika

(95% CI)
p-hodnota

n K-M % c n K-M % c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti


(Úmrtí z
kardiovaskulárníc
h příčin, velké
koronární příhody
a nefatální cévní
mozková příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887,
0,988)
0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt myokardu,
urgentní koronární
revaskularizace po
30 dnech
1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847,
0,983)
0,016
Velká koronární
příhoda, nefatální
cévní mozková
příhoda, úmrtí (z
jakékoli příčiny)
3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903,
0,996)
0,035
Úmrtí z
kardiovaskulárníc
h příčin, nefatální
infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897,
0,996)
0,035
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první
výskyt dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárníc
h příčin
537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887,
1,127)
0,997
Velká koronární
příhoda:

nefatální infarkt
myokardu
945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798,
0,950)
0,002
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci
156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846,
1,326)
0,618
koronární
revaskularizace po
30 dnech
1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0.886,
1,012)
0,107
Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678,
0,949)
0,010
Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800,
0,950)
0,002
Cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)
296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734,
1,001)
0,052


nehemoragická
cévní mozková
příhodad
242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670,
0,939)
0,007
hemoragická cévní
mozková příhoda
59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930,
2,040)
0,110
Úmrtí z jakékoli
příčiny
1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914,
1,070)
0,782
a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem v dávce mg spolu se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny
užívající placebo 4 620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 let. Střední
hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici. U těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Ve sledované populaci zahrnující i pacienty, kteří již
nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26 % u
simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu v dávce 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.
Primárním porovnáním specifikovaným v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo smrt z kardiovaskulárních příčin, mrtvice nebo revaskularizační procedura) pouze u
těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n =
193) nebo užívajících placebo (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium
analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené
ezetimibem se simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako jednotlivé
komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárního cílového parametru prokázala, že ezetimib se simvastatinem signifikantně
snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika o 16 % (p = 0,001).
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo určit významnost vlivu samotného ezetimibu na snížení
rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 3.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem signifikantně snižoval riziko mrtvice a jakékoli
revaskularizace, přičemž numerické rozdíly upřednostňující ezetimib v kombinaci se simvastatinem
pro nefatální infarkt myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin byly nesignifikantní.

Tabulka 3
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Výsledek Ezetimib/simvastatin
10 mg/20 mg
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
P-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Nefatální IM 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
úmrtí z kardiovaskulárních
příčin
253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Jakákoli mrtvice 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038


Nehemoragická
mrtvice
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Hemoragická
mrtvice
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Jakákoli revaskularizace 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Velké aterosklerotické
příhody
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď
na začátku studie nebo po 1 roce
b Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaskularizaci

Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem
bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (< 2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při
vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto
dvou skupin bylo oslabeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12 týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou
aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se
simvastatinem (40 nebo 80 mg), ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v
monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně snížil LDL-C o 15 %.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní
sitosterolemií randomizováno do skupin, které dostávaly ezetimib 10 mg (N = 30) nebo placebo (N =
7). Některým pacientům byly podávány další léky (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib statisticky
významně snížil hladiny dvou hlavních rostlinných sterolů, sitosterolu (o 21 %) a kampesterolu (o
24 %) oproti výchozím hodnotám. Vliv snižování sitosterolu na morbiditu a mortalitu v populaci není
znám.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS) doloženou
Dopplerovým efektem a změřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,m/s. Do studie byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za
účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni
v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce
40 mg denně.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v
důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní
koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické mrtvice.
Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií příhod primárních
cílových ukazatelů.



V porovnání s placebem kombinace ezetimib/ simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala
riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/ simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině užívající placebo (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/ simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83–1,12; p=0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/ simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině užívající placebo (poměr rizik, 1,00; 95 %
interval spolehlivosti, 0,84–1,18; p=0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin (n=148) než ve
skupině užívající placebo (n=187) (poměr rizik, 0,78; 95 % interval spolehlivosti, 0,63–0,97; p=0,02),
zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70,
p=0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet
pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
oproti 439 ve skupině užívající placebo) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet
pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s
ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) dosahuje během 1 až 2 hodin ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin ezetimib.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety.
Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě.

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a
80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě. Oba jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se
pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.
Poločas rozkladu pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je podobná u dětí (ve věku ≥6 let) i u dospělých.


Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti
u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších pacientů nijak upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 5-6) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve
srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není
nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů
se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh > 9) se nedoporučuje
těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se
zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné.
Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. Avšak v jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až
300 mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky.
Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým užíváním
ezetimibu nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky statinů. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány
během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie
se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkami několikanásobně vyššími než je terapeutická dávka
pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro
aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární
bariérou.


Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, zmenšený počet
kaudálních obratlů). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Natrium-lauryl-sulfát
Povidon K30 (E1201)
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Aclar/PVC – Al blistr nebo PVC/PVDC – Al blistr nebo PVC/PE/PVDC – Al blistr.
Velikosti balení: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37, Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

31/300/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 4.



10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 3.