Eylea

přípravku Eylea po dvou různých úpravách intervalu dávkování.

Všichni pacienti dostávali měsíční dávky přípravku Eylea 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a
následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V týdnu 16 byli pacienti randomizováni v
poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1intervalu a 2zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií
definovaných protokolem, s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do
týdne 52. Sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52.

Týdny
EYLEA 2 mg Q8 týdny* Ranibizumab 0,5 mg Q4 týdny*
Průměrná změna zrakové ostrosti


V týdnu 52 pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali
průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní
úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný úpravou režimu a 95,9% ve skupině se 4týdenní úpravoutýdnu 52, byl 32,5% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9% ve skupině se 4týdenní úpravou
intervaluskupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho
ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7% pacientů k prodloužení léčebného intervalu na týdnů. Při poslední návštěvě do týdne 52 mělo 56,8% pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8% pacientů
ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo
déle.

Ve druhém roce studie byla účinnost obecně udržena až do posledního hodnocení v týdnu 96 včetně, a
to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen
pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na
12 týdnů nebo déle, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se
4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před týdnem 96 mělo 64,9 % pacientů ve skupině s
2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci
v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a
4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby
dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.

Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích
VIEW1 a VIEW2.

ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska
účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích
měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu
režimu treat and extend zahájenému po prvním roce léčby.

Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, kteří na základě rozhodnutí zkoušejícího
vyžadovali léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo častější dávkování
alespoň jednou v průběhu studie.Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího
klinického úsudku zkoušejícího, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné
intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů.
BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie
nižší ve srovnání s pacienty, kteří toto nevyžadovali, a průměrná změna BCVA na konci studie ve
srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich
85,5 % udrželo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen.
Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními
údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2.


Makulární edém v důsledku CRVO

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických,
dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou s makulárním edémem v důsledku CRVO léčenými a hodnotitelnými pro účinnost randomizovaných k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do léčby
přípravkem Eylea 2 mg podávaného každé 4 týdny předstírané
Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem
specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO,
kteří dále dostávali předstírané injekce všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria.

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně
15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým ukazatelem
účinnosti byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Eylea v obou
studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací
zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52.

Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti v týdnu 24, 52 a 76/100
Parametry
účinnosti
COPERNICUS GALILEO
24 týdnů 52 týdnů 100 týdnů 24 týdnů 52 týdnů 76 týdnů
Eylea
mg QKontrola

Eylea
mg
Kontrola E
Eylea Fmg
Kontrola
E,F
Eylea
mg QKontrola

Eylea
mg
Kontrola

Eylea Gmg
Kontrola
G
Podíl pacientů se
ziskem ≥ 15 písmen
od výchozího stavu
56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 %
Vážený rozdílA,Bp = 0,
38,3 %
27,9 %
42,7
28,0 %
42,6p = 0,
p-hodnota p < 0,0001 p = 0,0006 p < 0,0001 p = 0,0004
Průměrná změna v
BCVACpodle skóre písmen
ETDRSCvýchozího stavu
17,-4,16,3,13,1,18,3,16,3,13,6,Rozdíl v
průměru LS A,C,D21,p < 0,
14,18,7 13,2 p = ,
p-hodnota p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

ABCOPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEOCETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje
SD: Standard Deviation - Standardní odchylka
LS: Least Square - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA
Dvs Asie/Pacifik pro studii GALILEOEtýdny
Ftýdne 52 do týdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny, podle potřeby
Gtýdne 52 do týdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.
Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 76/100 podle léčebné
skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % pacientů v rameni s předstíranou bylo 91,8 % léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 %
Týdny
Týdny
Kontrolní skupina
Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu přípravkem EYLEA 2 mg
Průměrná změna zrakové ostrosti

Průměrná změna zrakové ostrosti

Fixní měsíční
dávkování
Fixní měsíční
dávkování
PRN s měsíčními
intervaly sledování
PRN s měsíčními
intervaly sledování
PRN s prodlouženými
intervaly sledování
PRN s prodlouženými
intervaly sledování
Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % pacientů ve skupině s předstíranou Eylea a 78 % týdne 24 nárok na léčbu přípravkem Eylea.

Příznivý účinek léčby přípravkem Eylea na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů
s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVOobecně výsledkům u celkové populace.

V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal přípravek Eylea klinicky
významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli
účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci Function Questionnaire, NEI VFQ-25studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti Acuity, BCVA
Makulární edém v důsledku BRVO

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě
zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO
účinnosti 181 pacientů s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě přípravkem Eylea mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčbě
fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku týdne 12 dodatečně léčeni fotokoagulací
laserem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od týdne 24 obdržet záchrannou
léčbu přípravkem Eylea 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíce následovanou léčbou
každých 8 týdnů.

Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu
alespoň 15 písmen v BCVA v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená
přípravkem Eylea byla lepší Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve
srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch přípravku Eylea.
Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12.
měsíce.
67 pacientů ve skupině léčené laserem dostávalo záchrannou léčbu přípravkem Eylea na počátku týdne
24 o 5 písmen.

Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti v týdnu 24 a v týdnu 52 VIBRANT

Parametry účinnosti VIBRANT
24 týdnů 52 týdnů
Eylea 2mg QAktivní kontrola
Eylea 2mg QAktivní
kontrola
2mgEPodíl pacientů se ziskem
≥15 písmen oproti
výchozímu stavu 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 %
Vážený rozdíl A,B p-hodnota
26,6 %
p=0, 16,2 %
p=0,
Průměrná změna BCVA
podle měření pomocí
skóre písmen ETDRS
od výchozího stavu 17,6,17,12,2 Rozdíl v průměru LS A,C
p-hodnota
10,p<0, 5,p=0,0035F
ABupraveného na region Cvýchozí kategorie BCVA a výchozí BCVA jako kovariát
DEEylea, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium zařaditelnosti. Celkem 67 subjektů
v této skupině obdrželo přípravek Eylea jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro přípravek Eylea jako
záchrannou léčbu byl tři krát Eylea 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů.
F
Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu
do týdne 52 ve studii VIBRANT

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s přípravkem Eylea 60 % a ve skupině
léčené laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s přípravkem Eylea byl
poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti vhodní
pro záchrannou léčbu přípravkem Eylea od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzí
na 78 %.

Diabetický makulární edém

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických,
dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 přípravkem Eylea. Věk pacientů se
pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % pacientů přiřazených k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus II.typu.
V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování:
12Q823Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, zařaditelní do
dodatečné léčby: pacienti ve skupinách léčených přípravkem Eylea mohli dostat laserovou léčbu a
pacienti v kontrolní skupině mohli dostat přípravek Eylea.

V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v
BCVA v týdnu 52, a obě skupiny přípravku Eylea 2Q8 a Eylea 2Q4 prokázaly statistickou
významnost a byly lepší týdne 100.

Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku níže.
Průměrná změna zrakové ostrosti


Týdny
Kontrolní skupina Tabulka 5: Parametry účinnosti v týdnu 52 a v týdnu 100
Parametry účinnosti VIVIDDME VISTADME
52 týdnů 100 týdnů 52 týdnů 100 týdnů
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Průměrná změna v
BCVA měřená podle
skóre písmen ETDRS E
od výchozího stavu
10,
10,
1, 9,4 11,4 0,10,
12,
0, 11,1 11,5 0,Rozdíl v průměru
LSB,C,E
9,
9,

8,
10,
10,
12,

10,
10,

Podíl pacientů se
ziskem ≥15 písmen od
výchozího stavu
33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 %

33,1%

38,3 %

13,0 %
Upravený
rozdíl D,C,E

24 %
34,9
23 %


19 %

26,1 %
37,5

23 %

34 %


20,1 %

25,8 %



A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu B Průměr minimálních čtverců C Rozdíl u přípravku Eylea minus aktivní kontrola D Rozdíl s intervalem spolehlivosti JaponskoE BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje
LS: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA
CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti
Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do
týdne 100 ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčbaodpovídaly výsledkům u celkové populace.

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů,
kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.

Pacienti s bilaterálním onemocněním byli zařaditelní do léčby pomocí anti-VEGF na jejich druhém
oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 pacientů léčených přípravkem Eylea bilaterální injekce přípravku Eylea do týdne 100; ve studii
VIVIDDME dostalo 97 druhého oka.

Nezávislá srovnávací studie striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené
afliberceptem VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla
srovnatelná se skupinou Eylea 2Q8 ve studiích VIVIDDME and VISTADME. Ve studii Protocol T byl
pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání
EYLEA 2mg Q8 týdny EYLEA 2mg Q4 týdny
Aktivní kontrola Průměrná změna zrakové ostrosti


Týdny
Týdny
Průměrná změna zrakové ostrosti


s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních
nežádoucích účinků studiích a mezi studiemi.

Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u
pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy přípravku Eylea 2 mg v léčbě DME po
proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě
jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-
inferioritu přípravku Eylea 2 mg dávkovaného podle režimu treat and extend mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických
a klinických výsledkůsledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických
výsledkůtřetím roce léčby.

Primární ukazatel účinnosti skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8,
ukázal statistickou non-inferioritu od výchozí hodnoty do týdne 100 byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve
skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8.
Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3; 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E a 2PRN.

Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému
v pivotních studiích VIVID a VISTA.

Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno
prodlužování o 2 týdny.


Myopická chorioideální neovaskularizace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě
zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost Eyleastudii bylo přibližně 36 % nebo starších a přibližně 10 %
Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do léčby buď 2 mg přípravku Eylea intravitreálně nebo
do léčby předstíranými podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do týdne 24, kdy byl
hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do
předstírané obou skupinách dále zařaditelní do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence
onemocnění.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Eylea pro primární
cílový ukazatel kteří získali 15 písmen v BCVAukazatelích byly udrženy do týdne 48.

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 24 pro plnou analýzu s LOCFA
Výsledky účinnosti MYRROR
24 týdnů 48 týdnů
Eylea 2 mg
Sham
Eylea 2 mg
Sham/
Eylea 2 mg
Průměrná změna v BCVABskóre písmen ETDRS od výchozího stavu
12,-2,13,3,Rozdíl v průměru LS C,D,E14,9,Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od
výchozího stavu 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 %
Vážený rozdíl D,F29,2 %
21,0 %
ABETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: Standard Deviation - Standardní odchylka
CDEFzemě
Obrázek 5: Průměrný změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné
skupiny pro studii MYRROR



Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Eylea u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO,
DME a myopické CNV
EYLEA 2 mg Kontrolní skupina
Průměrná změna zrakové ostrosti


Týdny
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Eylea se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku.

Absorpce/distribuce
Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně
pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní, stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný
aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF.

Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem
vzorků byly maximální plasmatické koncentrace volného afliberceptu s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml intravitreální injekci dávky 2 mg, a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů.
Při intravitreálním podání každé 4 týdny se Aflibercept neakumuluje v plasmě.

Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší
než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u
zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného
afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina
poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je
maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než
koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF
jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné.

Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly
průměrné Cmax volného afliberceptu v plasmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické
koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě
dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po týdnech u všech pacientů.

Eliminace
Protože Eylea je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící
metabolismus.

Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých
proteinů se očekává, že jak volný tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým
katabolismem.

Porucha funkce ledvin
S přípravkem Eylea nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkoutýdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku.

Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve
studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při
systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním
podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí pro malý význam pro klinické použití.

Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace
respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně.
Systémová expozice založená na Cmax a AUC pro volný aflibercept byla asi 200krát, respektive
700krát vyšší při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním
podání dávky 2 mg.Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky Observed Adverse Effect Level na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC.

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu.

Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích
samic králíků při intravenózním podání mg/kgnebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní
AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími
hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg.

Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při
intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná
menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility
spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept
pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát,
respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované
intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní.