Evrysdi

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému
ATC kód: M09AX
Mechanismus účinku

Risdiplam je modifikátor sestřihu pre-mRNA vzniklé přepisem genu SMN2 2chromozomu 5, které vedou k deficitu SMN proteinu. Deficit funkčního proteinu SMN přímo souvisí
s patofyziologií SMA, která zahrnuje progredující ztrátu motoneuronů a svalovou slabost. Risdiplam
upravuje sestřih pre-mRNA genu SMN2 tak, že posunuje rovnováhu od mRNA s vyloučeným
exonem 7 ve prospěch mRNA zařazeným exonem 7. Tím se zvyšuje tvorba funkčního a stabilního
proteinu SMN. Zvyšováním a udržováním hladin funkčního proteinu SMN risdiplam léčí SMA.

Farmakodynamické účinky

Risdiplam vedl ve studiích FIREFISH s pacienty s SMA s nástupem v dětství a s pozdějším nástupem ke zvýšení hladiny proteinu SMN
v krvi s více než 2násobným mediánem změny po 4 týdnech od zahájení léčby oproti výchozí hodnotě
u všech hodnocených typů SMA. Zvýšení trvalo během léčebného období
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Evrysdi v léčbě pacientů s SMA s nástupem v dětství SMA s pozdějším nástupem FIREFISH a SUNFISH. Předběžné údaje o účinnosti přípravku Evrysdi v léčbě presymptomatických
pacientů s SMA byly hodnoceny v průběžné analýze sekundárních cílových parametrů probíhající fáze
klinické studie studiích studováni.

SMA s nástupem v dětství

Studie BP39056 farmakokinetiky a farmakodynamiky přípravku Evrysdi v léčbě symptomatické SMA 1. typu pacienti měli genetický průkaz onemocnění se 2 kopiemi genu SMN2určena ke stanovení dávky. V konfirmační části 2 studie FIREFISH se hodnotila účinnost přípravku
Evrysdi. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2.

Hlavním cílovým parametrem účinnosti byla schopnost sedu bez pomoci po dobu nejméně 5 sekund
měřená pomocí položky 22 motorické vývojové škály dle Bayleyové, Bayley Scales of Infant and
Toddler Development – Third Edition
Studie FIREFISH část
Do části 2 studie FIREFISH bylo zařazeno 41 pacientů s SMA 1. typu. Medián věku při nástupu
klinických projevů a příznaků SMA 1. typu byl 1,5 měsíce dívky, 54 % byli běloši a 34 % byli Asiaté. Medián věku při zařazení byl 5,3 měsíce 2,2 – 6,9 měsíce1,0 – 6,0 měsícůNeuromuscular Disease skóre testu Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 0,0 – 5,0
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů schopných sedu bez pomoci po dobu nejméně
sekund po 12 měsících léčby účinnosti pro pacienty léčené přípravkem Evrysdi uvádí tabulka 3.

Tabulka 3. Souhrn hlavních výsledků účinnosti po 12 měsících a po 24 měsících FIREFISH část 2
Cílové parametry účinnosti Podíl pacientů 12. měsícMotorické funkce a vývojové milníky
BSID-III: sed bez pomoci po dobu nejméně
sekund
29,3 %
p < 0,0001a
61,0 %
Skóre CHOP-INTEND: nejméně 40 bodů 56,1 % Skóre CHOP-INTEND: zvýšení o ≥ 4 body oproti
výchozí hodnotě
90,2 %
90,2 %
Skóre HINE-2: odpověď z hlediska motorických
milníkůb
78,0 %
85,4 %
Skóre HINE-2: sed bez pomocic 24,4 % Přežití a přežití bez příhod
Přežití bez příhodd 85,4 % Přežití 92,7 % Krmení
Schopnost krmení perorálněe 82,9 % Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 – modul Hammersmith Infant Neurological Examination.
a Hodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou
%.
b Podle HINE-2: zvýšení hlavy, převalení, sed, plazení, stoj nebo chůze o ≥ 1 bod; odpověď z hlediska motorických milníků je pro účely této
analýzy definována jako zlepšení ve více kategoriích motorických milníků, než v kolika došlo ke zhoršení.
c Sed bez pomoci zahrnuje pacienty, kteří dosáhli „stabilního sedu“ hodnocené pomocí HINE-2 ve 24. měsíci.
d Příhoda splňující kritéria cílového parametru trvalé ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin
neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po
vyřešení akutní reverzibilní příhody. Tři pacienti zemřeli během prvních 3 měsíců po zařazení do studie a 4 pacienti
splnili kritéria cílového parametru trvalé ventilace do 24. měsíce. Tito 4 pacienti dosáhli zvýšení výchozího skóre CHOP-
INTEND nejméně o 4 body.
e Zahrnuje pacienty krmené výhradně perorálně s výživovou sondou
Po 24 měsících splňovalo 44 % pacientů kritéria sedu bez pomoci po dobu 30 sekund dokázalo převalit a 27 % pacientů se dokázalo postavit stát s podporou
Neléčení pacienti s SMA s nástupem v dětství by nikdy nedokázali sedět bez pomoci a u pouze 25 %
by bylo možné předpokládat přežití bez trvalé ventilace po dosažení věku 14 měsíců.

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez příhod


+ cenzorování: dva pacienti v části 2 byli cenzorováni kvůli předčasnému absolvování návštěvy ve 24. měsíci,
jeden pacient v části 1 byl cenzorován po předčasném ukončení léčby a zemřel o 3,5 měsíce později

Obrázek 2. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre CHOP-INTEND FIREFISH část 2


Studie FIREFISH část
Účinnost přípravku Evrysdi v léčbě SMA 1. typu také dokládají výsledky studie FIREFISH část 1.
Výchozí charakteristiky 21 pacientů z části 1 odpovídaly symptomatickým pacientům s SMA 1. typu.
Medián věku při zařazení do studie byl 6,7 měsíce nástupu příznaků do první dávky byl 4,0 měsíce
Terapeutickou dávku přípravku Evrysdi 12 měsících léčby dokázalo sedět bez pomoci po dobu nejméně 5 sekund nejméně 5 sekund další 3 pacienti; tohoto motorického mezníku tak dosáhlo celkem 10 pacientů

Po 12 měsících léčby přežilo bez příhody 90 % 37 měsíců Během léčby zemřeli 3 pacienti a 1 pacient zemřel 3,5 měsíce po předčasném ukončení léčby.

SMA s pozdějším nástupem

Studie BP39055 farmakokinetiky a farmakodynamiky přípravku Evrysdi v léčbě pacientů s SMA 2. typu nebo 3. typu
od 2 do 25 let. Část 1 byla určena ke stanovení dávky a část 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná konfirmační část. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2.

Primárním cílovým parametrem byla změna skóre motorické škály Motor Function Measure-motorických funkcí u nejrůznějších pacientů s SMA. Celkové skóre MFM32 se vyjadřuje jako
procento motorické funkce.

Studie SUNFISH část
Studie SUNFISH část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná část studie
SUNFISH se 180 nechodícími pacienty s SMA 2. typu randomizováni v poměru 2 : 1 do ramena s terapeutickou dávkou přípravku Evrysdi ramena s placebem. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny 18 – 25 let
Medián věku pacientů při zahájení léčby byl 9,0 let počátečních příznaků SMA do první dávky byl 102,6 měsíce do studie bylo celkem 30 % pacientů ve věku od 2 do 5 let, 32 % bylo ve věku od 6 do 11 let, 26 %
bylo ve věku od 12 do 17 let a 12 % bylo ve věku od 18 do 25 let. Ze 180 pacientů zařazených do
studie bylo 51 % ženského pohlaví, 67 % bělochů a 19 % Asiatů. Výchozí skoliózu mělo
67 % pacientů MFM32 = 46,1 a skóre Revised Upper Limb Module charakteristiky byly mezi ramenem s přípravkem Evrysdi a ramenem s placebem vyváženy s výjimkou
skoliózy
Primární analýza výsledků studie SUNFISH část 2 pro změnu celkového skóre MFM32 po
12 měsících oproti výchozí hodnotě prokázala klinicky významný a statisticky významný rozdíl mezi
pacienty v rameni s přípravkem Evrysdi a v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy a hlavní
sekundární cílové parametry uvádí tabulka 4, obrázek 3 a obrázek 4.

Tabulka 4. Souhrn parametrů účinnosti u pacientů s SMA s pozdějším nástupem po 12 měsících
léčby
Cílový parametr Evrysdi Primární cílový parametr:
změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 po
12 měsících
průměrnáㄬ㌶⠀〬㘱㬀⠀rozdíl oproti placebu
odhad hodnota p1,55
0,Sekundární cílové parametry:
podíl pacientů se změnou oproti䵆䴳⠀⠀ᄁⰰ㬀poměr 驡異〬〴㘹
〬〴㘹změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM㔀ᄁprůměrnáㄬ㘱⠀ㄬ〰㬀〬〲⠀潤桡搠異ㄬ㔹
〬㔵㬀〬〴㘹
〬〰䱓1. Na základě pravidla pro chybějící údaje o MFM32 bylo z analýzy vyloučeno 6 pacientů placebo: n = 592. K analýze údajů byla použita metoda opakovaných měření s modelováním smíšených účinků s výchozím celkovým skóre,
léčbou, návštěvou, věkovou skupinou, vztahem léčba-návštěva a vztahem výchozí status-návštěva.
3. K analýze údajů byla použita logistická regrese s výchozím celkovým skóre, léčbou a věkovou skupinou.
4. Upravená hodnota p byla dovozena pro cílové parametry zahrnuté do hierarchického testování na základě všech hodnot p
pro cílové parametry v pořadí hierarchie až do současného cílového parametru.
5. Na základě pravidla pro chybějící údaje o RULM byli z analýzy vyloučeni 3 pacienti n = 58
Po dokončení 12měsíční léčby pokračovalo 117 pacientů v léčbě přípravkem Evrysdi. Analýza po měsících léčby ukázala, že u těchto pacientů léčených přípravkem Evrysdi po dobu 24 měsíců bylo
celkové dosažené zlepšení motorických funkcí zachováno v období mezi 12. měsícem a 24. měsícem.
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 byla 1,83 2,79
Obrázek 3. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM32 během
12 měsíců ve studii SUNFISH část

Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců
Obrázek 4. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM během
12 měsíců ve studii SUNFISH část

Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců
Studie SUNFISH část
Účinnost u pacientů s SMA s pozdějším nástupem byla také doložena výsledky části 1 studie
SUNFISH ke stanovení dávky. Do části 1 bylo zařazeno 51 pacientů s SMA 2. typu a 3. typu chodících pacientůmotorických funkcí měřených pomocí MFM32, s průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě
o 2,7 bodu o 2,7 bodu [95% CI: 1,2; 4,2]
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Evrysdi u jedné podskupiny pediatrické populace v indikaci spinální svalové atrofie

Použití u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA

Studie BP39054 snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky přípravku Evrysdi při léčbě pacientů se SMA
s nástupem v dětství a s pozdějším nástupem předchozí léčbě jiným schváleným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA n = 76, onasemnogen abeparvovek n = 14průběh SMA. Při zahájení léčby mělo 83 % ze 168 pacientů ve věku od 2 do 60 let skoliózu a 63 %
mělo skóre na škále Hammersmith Functional Motor Scale Expanded
Při analýze po 24 měsících léčby byla u pacientů ve věku od 2 do 60 let zjištěna celková stabilizace
motorických funkcí měřená pomocí skóre MFM32 let převalení a sed bez opory. Všichni chodící pacienti chůze.

Presymptomatická SMA
Studie BN40703 studie hodnotící účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku Evrysdi u dětí
od narození do 6 týdnů věku bezpříznakových.

V době průběžné analýzy bylo do studie RAINBOWFISH zařazeno celkem 18 pacientů
s presymptomatickou SMA. Předběžná účinnost u presymptomatických pacientů s SMA byla
hodnocena u 7 pacientů léčených přípravkem Evrysdi po dobu nejméně 12 měsíců: čtyři pacienti měli
kopie genu SMN2, 2 pacienti měli 3 kopie genu SMN2 a 1 pacient měl 4 nebo více kopií genu SMN2.
Medián věku těchto 7 pacientů při první dávce byl 35 dnů ženského pohlaví, 100 % byli běloši.

Šest pacientů s 2 nebo 3 kopiemi genu SMN2 dosáhlo následujících motorických milníků měřených
pomocí skóre HINE-2 po 12 měsících: 6 pacientů dosáhlo sedu a 1 pacient dokázal stabilně seděta 1 pacient dokázal stát s pomocípacienti zůstali naživu bez stálé ventilace a bylo je možné krmit ústy.