Evoltra

Děti a dospívající Doporučená dávka v monoterapii je 52 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávaných 5 po sobě
následujících dní intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Plochu tělesného povrchu je třeba vypočítat
pomocí aktuální výšky a tělesné hmotnosti pacienta, a to vždy před začátkem každého cyklu. Léčebné
cykly se po obnovení normálního stavu krvetvorby stavu orgánových funkcí mají opakovat jednou za 2 týdny až 6 týdnů cykluzkušenosti s pacienty, kteří absolvovali více než 3 léčebné cykly, jsou omezené
U většiny pacientů reagujících na klofarabin se projeví odpověď po 1 či 2 léčebných cyklech 5.1kteří po 2 léčebných cyklech nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení
Děti s tělesnou hmotností < 20 kg
Infuze se má podávat déle než 2 hodiny, aby se redukovaly příznaky úzkosti a podrážděnosti a aby
maximální koncentrace klofarabinu nebyly příliš vysoké
Děti ve věku < 1 rok
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice, bezpečnosti či účinnosti klofarabinu u kojenců.
Doporučené bezpečné a účinné dávky u pacientů do 1 roku proto zatím nebyly stanoveny.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne hematologická toxicita

Pokud se hodnota ANC neupraví do 6 týdnů od zahájení léčebného cyklu, je třeba provést odběr
kostní dřeně/biopsii, aby se stanovila případná refrakterní choroba. Pokud se neprokáže přetrvávající
leukemie, doporučuje se v příštím cyklu podávat dávku o 25 % nižší, než byla předchozí dávka
podávaná po úpravě hodnoty ANC na ≥ 0,75 × 109/l. Pokud u pacienta hodnota ANC < 0,5 × 109/l
přetrvává déle než 4 týdny od zahájení posledního cyklu, pro příští cyklus se doporučuje dávku o 25 %
snížit.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne nehematologická toxicita
Infekce
Pokud se u pacienta rozvine klinicky významná infekce, lze léčbu klofarabinem přerušit do doby, než
bude infekce klinicky zvládnuta. Pak lze léčbu obnovit v plné dávce. Pokud dojde k další klinicky
významné infekci, je třeba léčbu klofarabinem přerušit až do doby, než bude tato infekce klinicky
zvládnuta, a v léčbě pak pokračovat s dávkou o 25 % nižší.

Neinfekční příhody
Pokud se u pacienta vyskytne jeden či více těžkých případů toxicity NCI-CTC US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, vyjma nauzey a zvraceníléčbu odložit do doby, než se hodnoty vrátí k původním parametrům, nebo do doby, kdy již nejsou
závažné a potenciální přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto pokračující
léčby. Poté se doporučuje podávat klofarabin v dávce snížené o 25 %.

Pokud se u pacienta podruhé projeví tatáž těžká toxicita, je třeba léčbu odložit až do doby, než se tato
toxicita upraví na výchozí parametry, nebo do doby, kdy již nebude závažná, a potenciální přínos
pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto pokračující léčby. Poté se doporučuje podávat
klofarabin v dávce snížené o dalších 25 %.

U každého pacienta, u něhož se těžká toxicita vyskytne potřetí, nebo u kterého se těžká toxicita
neupraví do 14 dnů invaliditu ukončit.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
K dispozici jsou omezené údaje, ze kterých vyplývá, že se klofarabin může v těle pacientů se sníženou
clearance kreatininu akumulovat s těžkou renální insuficiencí renální insuficiencí je třeba dbát opatrnosti
Pacientům se středně těžkou renální insuficiencí podávat poloviční dávky
Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater limitu normálních hodnot přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Klofarabin je proto kontraindikován u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater středně těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti
Způsob podání

Doporučená dávka se podává formou intravenózní infuze, ačkoliv v klinických hodnoceních se
přípravek podával pomocí centrálního žilního katétru. Přípravek Evoltra se nesmí mísit s jinými
léčivými přípravky ani současně podávat s jinými léčivými přípravky stejným intravenózním setem

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.

Použití u pacientů s těžkou renální insuficiencí nebo těžkou poruchou funkce jater.

Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Evoltra je silné cytostatikum s potenciálně významnými nežádoucími účinky hematologické
i nehematologické povahy
U pacientů léčených klofarabinem je nutné pečlivě sledovat následující parametry:
• V pravidelných intervalech je třeba zjišťovat kompletní krevní obraz, častěji pak u pacientů, u
nichž dojde ke vzniku cytopenie.
• Funkce ledvin a jater před zahájením, během aktivní léčby a po jejím ukončení. Podávání
klofarabinu je třeba neprodleně přerušit, pokud dojde k významnému zvýšení hodnot kreatininu,
jaterních enzymů a/nebo bilirubinu.
• Respirační funkce, krevní tlak, bilance tekutin a tělesnou hmotnost během pětidenního období
podávání klofarabinu a těsně po jeho skončení.

Poruchy krve a lymfatického systému
Očekává se útlum kostní dřeně. Ten je obvykle reverzibilní a závisí na dávce. U pacientů léčených
klofarabinem byl pozorován těžký útlum kostní dřeně, včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie.
Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální a které zahrnovalo cerebrální, gastrointestinální a
pulmonální krvácení. Ve většině případů bylo krvácení spojeno s trombocytopenií Navíc se při zahájení léčby u většiny pacientů v klinických studiích vyskytly hematologické poruchy
jako projev leukemie. Z důvodu již existující snížené imunity u těchto pacientů a přetrvávající
neutropenie, která může být důsledkem léčby klofarabinem, jsou pacienti vystaveni zvýšenému riziku
těžkých oportunních infekcí, včetně těžké sepse s potenciálně fatálními následky. Pacienti mají být
sledováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky infekce, a okamžitě léčeni.

Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu
céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Častěji k jejich výskytu docházelo během prvních 30 dnů léčby a
v kombinaci s chemoterapií. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy, perforace
nebo sepse a může být spojena s fatálními následky a příznaky enterokolitidy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom fatálních případů nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na SJS nebo TEN.

Novotvary benigní a maligní Podání klofarabinu má za následek rychlý úbytek periferních leukemických buněk. U pacientů
léčených klofarabinem je třeba vyhodnocovat a sledovat známky a příznaky syndromu nádorového
rozpadu a uvolňování cytokinů mohly vyústit v syndrom systémové zánětlivé odpovědi SIRS• Je třeba zvážit profylaktické podání alopurinolu, pokud se očekává hyperurikemie nádoru• Během pětidenního podávání klofarabinu mají být pacientům podávány tekutiny intravenózně, aby
se snížil účinek rozpadu nádoru a jiné nežádoucí účinky.
• Profylaktické použití steroidů k prevenci známek nebo příznaků SIRS nebo kapilárního úniku.

Pokud pacienti vykazují časné známky nebo příznaky SIRS, kapilárního úniku nebo závažné orgánové
dysfunkce, je třeba podávání klofarabinu neprodleně přerušit a zavést příslušná podpůrná opatření.
Podávání klofarabinu má být přerušeno též, pokud se u pacienta z jakéhokoli důvodu během
pětidenního podávání rozvine hypotenze. Pokud jsou pacienti stabilizováni a orgánové funkce se
vrátily k původním hodnotám, lze uvažovat o další léčbě klofarabinem, a to v nižších dávkách.

U většiny pacientů reagujících na klofarabin je odpovědi na léčbu dosaženo po 1 či 2 léčebných
cyklech léčby u pacientů, kteří nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení po 2 léčebných cyklech.

Srdeční poruchy
Pacienty s onemocněním srdce a pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na
krevní tlak nebo činnost srdce, je třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat
Poruchy ledvin a močových cest
Podávání klofarabinu pediatrickým pacientům s renální insuficiencí definovanou takto: kreatinin v séru ≥ dvojnásobek horního limitu normálních hodnot věkuFarmakokinetická data ukazují, že klofarabin se může akumulovat u pacientů se sníženou clearance
kreatininu insuficiencí je tedy třeba dbát opatrnosti poruchou funkce ledvin nebo s náhradou funkce ledvin nebyl stanoven bezpečnostní profil klofarabinu
přípravky, které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravky, které jsou vylučovány tubulární
sekrecí, jako jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organoplatina, foskarnet,
pentamidin, cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganciklovir; mají být upřednostňovány takové
léčivé přípravky, u kterých není známa nefrotoxicita ledvinné selhání bylo pozorováno jako důsledek infekce, sepse a syndromu nádorového rozpadu bod 4.8podávání klofarabinu ukončeno.

Bylo zjištěno, že frekvence a závažnost nežádoucích účinků, zejména infekce, myelosuprese
klofarabin používán v kombinaci s dalšími léky, mají být pacienti v této souvislosti pečlivě sledováni.

U pacientů, kteří jsou léčeni klofarabinem, se může vyskytnout zvracení a průjem. Mají být proto
poučeni o příslušných opatřeních proti dehydrataci. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou
pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako závratě, omdlévání nebo snížené vylučování moči.
Má být zváženo profylaktické podání antiemetik.

Poruchy jater a žlučových cest
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater AST a ALT > pětinásobek ULNorgánem toxicity. Při podávání klofarabinu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater je tedy třeba dbát opatrnosti současného podávání léčivých přípravků, které bývají spojovány s hepatální toxicitou Pokud se u pacienta vyskytne hematologická toxicita neutropenie stupně 4 týdny a déle, pak má být v příštím cyklu dávka snížena o 25 %.

U každého pacienta, u něhož se buď vyskytne závažná nehematologická toxicita potřetí stupně 3 podle kritérií NCI-CTCnauzey/zvraceníinvaliditu bod 4.2
Pacienti, kteří dříve obdrželi transplantáty hematopoetických kmenových buněk vystaveni vyššímu riziku hepatotoxicity naznačujícímu venookluzivní onemocnění klofarabinem klofarabinem hlášeny závažné hepatotoxické nežádoucí účinky venookluzivního onemocnění s fatálními následky. Během léčby klofarabinem byly hlášeny případy hepatitidy a jaterního selhání,
včetně fatálních případů
Většina pacientů dostávala přípravný režim zahrnující busulfan, melfalan a/nebo kombinaci
cyklofosfamidu a celkového ozařování. Závažné hepatotoxické příhody byly hlášeny ve studii fáze kombinované léčby s klofarabinem u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní
leukemií.

V současné době jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti klofarabinu podávaného po
více než 3 léčebné cykly.

Přípravek Evoltra obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 72 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3,6 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Maximální denní dávka tohoto
léčivého přípravku odpovídá 23,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.
Přípravek Evoltra je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To musí být bráno v úvahu
zvláště u osob na dietě s nízkým obsahem sodíku.