Estrahexal 50

Upozornění

Osteoporóza
Hormonální substituční terapie (HRT) má být zahájena pouze k léčbě menopauzálních
příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je vhodné alespoň
jednou za rok pečlivě zvážit poměr riziko/přínos a v léčbě HRT se má pokračovat pouze
tehdy, pokud přínos převažuje nad rizikem.

Důkazy týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a
rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly

• Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje odebrat kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Tělesné vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit
touto anamnézou, kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby
jsou vhodné pravidelné prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně.
Ženy mají být poučeny o tom, že jakékoliv změny prsou by okamžitě měly hlásit
svému lékaři (viz “karcinom prsu“ níže). Pravidelná vyšetření, včetně vhodných
zobrazovacích metod, např. mamografie mají být prováděna v souladu se současnými
platnými screeningovými programy a dle individuálních potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

• Pacientka má být pod přísným dohledem, pokud se u ní vyskytuje, v minulosti vyskytl
či zhoršil v těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě některý z níže uvedených
stavů. Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou znovu objevit či být zhoršeny
během léčby přípravkem ESTRAHEXAL. Jsou to především:

o leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
o rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
o rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např. výskyt nádorů prsu v
rodině
o hypertenze
o onemocnění jater (např. adenom)
o diabetes mellitus s poškozením cév či bez něho
o cholelitiáza
o migréna či (silné) bolesti hlavy
o systémový lupus erythematodes
o hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže);
o epilepsie
o astma
o otoskleróza

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Léčba má být přerušena, pokud je zjištěna jakákoliv kontraindikace a v některém z
následujících případů:

o žloutenka či zhoršení jaterních funkcí
o významné zvýšení krevního tlaku
o nově vzniklá migrenózní bolest hlavy
o těhotenství

Kontaktní senzitizace
Je známo, že kontaktní senzitizace se může objevit při každé topické aplikaci. Závažná reakce
přecitlivělosti je sice je velmi vzácná, je však třeba upozornit ženy, u nichž se vyvinula
senzitizace vůči kterékoli složce náplasti, že při pokračující expozici vyvolávajícímu agens se
může vážná reakce hypersenzitivity vyvinout.

Závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce a angioedém
Po uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktoidních reakcí, které se
vyvinuly kdykoliv v průběhu terapie přípravkem EXTRAHEXAL a vyžadovaly lékařské
zásahy. Byly zaznamenány reakce postihující kůži (kopřivka, svědění, otok rtů, jazyka a
obličeje), dýchací cesty (respiratory compromise) anebo trávicí trakt (bolesti břicha,
zvracení). V postmarketingovém použití přípravku ESTRAHEXAL došlo k angioedému
postihujícímu oko/víčka, obličej, hltan, hrtan, jazyk a končetiny (ruce, nohy, kotníky a prsty),
s anebo bez kopřivky, který vyžadoval lékařský zásah. Pokud angioedém postihuje jazyk,
hlasivky anebo hrtan, může dojít k obstrukci dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se po léčbě
přípravkem ESTRAHEXAL vyvinul angioedém, nemá být ESTRAHEXAL znovu podáván.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného
angioedému.

Kardiovaskulární onemocnění
HRT se nepoužívá k prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Rozsáhlé klinické studie (Women ́s Health Initiative, WHI, a Estrogen/Progestin Replacement
Study) vyhodnotily riziko kardiovaskulárních příhod při používání přípravků HRT v těchto
studiích.
Studie WHI (Women ́s Health Iniative) byly rozsáhlé randomizované klinické studie
provedené buď s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním konjugovaného
ekvinního estrogenu (CEE) a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) při době sledování
v průměru 5,2 roků anebo s perorálním podáváním CEE při průměrné době sledování 6,roků. Při kombinovaném kontinuálním sledování perorálně podávané HRT ve studii WHI
bylo absolutní zvýšení rizika postižení koronárních cév 7 dalších případů na 10.pacientoroků (37 proti 30) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 1,29. Ve studii WHI
pouze s estrogenem použití CEE samotného neovlivnilo incidenci koronárního onemocnění u
žen po menopauze.
Mimoto obě studie WHI ukázaly zvýšenou incidenci iktu. Jako absolutní zvýšení rizika ve
studii s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním CEE a medoxyprogesteron-
acetátu (MPA) přibylo 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (29 oproti 21) u žen léčených
HRT, a relativní riziko bylo 1,41. Absolutní riziko ve studii s kontinuálním podáváním CEE
bylo 12 případů navíc na 10 000 pacientoroků (44 oproti 32) u žen léčených HRT, relativní
riziko bylo 1,39.
Studie HERS (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), kontrolovaná klinická
studie s použitím CEE a MPA k sekundární prevenci u postmenopauzálních žen
s prokázaným postižením srdce, ukázala zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod v prvním
roce užívání a žádný prospěch pro kardiovaskulární situaci později.
Dosud nebyly provedeny randomizované kontrolované klinické studie, které by určily riziko
kardiovaskulární morbidity nebo mortality anebo iktu při používání kombinovaných
transdermálních HRT-přípravků s estrogenem a gestagenem. Proto nejsou k dispozici údaje,
které by umožňovaly uzavřít, že četnost kardiovaskulárních příhod a iktu je odlišná při použití
transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Venózní trombózy a tromboembolie
Podávání samotného estrogenu i kombinace estrogenu s progesteronem k HRT je spojeno
s vyšším rizikem vývoje venózních trombóz a tromboembolií (venous thromboembolism,
VTE), např. trombózy hlubokých žil anebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8.).
Některé randomizované studie (např. WHI se samotným estrogenem, WHI s kombinovanou
HRT, HERS) a epidemiologické studie nalezly dvojnásobně až trojnásobně vyšší riziko u
osob léčených proti neléčeným.
Kontinuální kombinovaná studie WHI (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění) ukázala
zvýšenou incidenci plicní embolie. Absolutní zvýšení rizika bylo 8 dalších případů na 10.pacientoroků (15 proti 7) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 2,13.
Zvýšení rizika bylo nalezeno pouze u žen, které HRT aktuálně užívaly, riziko nepřetrvávalo u
těch, které HRT užívaly pouze v minulosti. Zdá se, že riziko bylo vyšší v prvních létech
užívání ve srovnání s léty pozdějšími.
U žen, které HRT neužívaly, bylo zjištěno, že počet případů VTE, které se objeví v průběhu
pětiletého období je zhruba 3 na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1 000 žen ve věku až 69 let. Bylo zjištěno, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se počet VTE zvýší
přibližně o 2 až 6 navíc na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let o 5 až 15 navíc na 1 000 že ve věku
60 až 69 let.

Proto je třeba zvažovat riziko i očekávaný prospěch velmi pečlivě při rozhovoru s pacientkou
při předpisování HRT ženám, u nichž existuje i takový rizikový faktor vzniku VTE, který
není uveden v bodě 4.3 Kontraindikace.
Všeobecně známé rizikové faktory pro VTE zahrnují tromboembolické onemocnění v osobní
nebo rodinné anamnéze (výskyt VTE u blízkého příbuzného již v mladém věku může svědčit
pro genetickou predispozici), obezita (BMI >30 kg/m2) a systémový lupus erythematosus
(SLE). Riziko VTE se zvyšuje také věkem. Není jednota v názorech o možném významu
varikózních žil pro VTE.
V anamnéze je třeba zjišťovat také spontánní aborty, aby se vyloučila trombofilní
predispozice. U žen, u nichž je tato diagnóza potvrzena, se použití HRT považuje za
kontraindikované.
Riziko VTE může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažným elektivním nebo
posttraumatickým chirurgickým výkonem nebo závažným traumatem. U žen užívající HRT je
třeba věnovat zcela mimořádnou pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po
chirurgickém výkonu. V závislosti na důvodu a trvání imobilizace je třeba uvážit dočasné
přerušení HRT 4 až 6 týdnů předem, pokud je to možné. Terapie se nemá znova zahájit,
dokud žena není plně mobilní.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt,
který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), přípravek
ESTRAHEXAL může být podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru rizika a přínosu.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Ženy je třeba upozornit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak možné
embolické příhody (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).

Jestliže se venózní tromboembolická porucha vyvine po zahájení léčby, je třeba terapii
přerušit.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem, a to v závislosti na
délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
o Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT.
Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz
bod 4.8).
Léčba samotným estrogenem
o V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které
absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z
observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu
prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace
estrogen-progestagen (viz bod 4.8.).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu
času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání
HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Kontinuální kombinovaná studie WHI ukázala (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění),
že absolutní zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu je 8 případů navíc na 10.pacientoroků (38 proti 30) u žen léčených HRT a relativní riziko je 1,26.
V metaanalýze 51 epidemiologických studií provedených v sedmdesátých až časných
devadesátých létech 20. století byla kumulativní incidence karcinomu prsu u žen, které HRT
neužívaly, zhruba 45 na 1 000 žen ve věku 50 – 70 let. Kumulativní počty případů navíc u
karcinomu prsu diagnostikovaných na 1 000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až
70 rokem, a užívaly ji po 5, 10 nebo 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc.

Počet případů rakoviny prsu navíc je velmi podobný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi
45 až 65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie.

Zdá se, že hodnota zvýšeného rizika se po ukončení terapie vrací k výchozím hodnotám
v průběhu zhruba 5 let.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu
mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Pro určení výše rizika vzniku rakoviny prsu dosud nebyly provedeny velké randomizované
klinické studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrogenovými anebo
kombinovanými estrogen-gestagenovými. Proto nejsou k dispozici údaje, které by
umožňovaly uzavřít, že četnost karcinomu prsu je odlišná při použití transdermálního
terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Ženy je třeba upozornit, že změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Je
třeba provést potřebná vyšetření včetně mamografie v souladu s běžnými screeningovými
postupy a upravená podle klinických potřeb příslušné pacientky.

Karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se
estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu
endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do
dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce
léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8.). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu
minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním
cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které
neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující
samotný estrogen.

Pro perorální dávky estradiolu >2 mg, konjugovaných koňských estrogenů >0,625 mg a
náplastí >50 μg/den nebyla endometriální bezpečnost po přidání progestagenů prokázána.
Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se krvácení
z průniku a špinění vyskytne později, či pokud krvácení přetrvává po vysazení léčby, měla by
být objasněna příčina. To může vyžadovat provedení endometriální biopsie k vyloučení
malignity endometria.
Samostatná estrogenní stimulace může vést k premaligní či maligní transformaci ve
zbytkových ložiscích endometriózy. Proto je vhodné zvážit přidání gestagenové složky k
estrogenové terapii u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy a u kterých
jsou přítomna zbytková ložiska.

Karcinom ovaria

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu
ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-
progestagen Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může
být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Demence
V randomizované placebem kontrolované pomocné studii WHI, tj. ve Women ́s Health
Iniative Memory Study (WHIMS), bylo nalezeno, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrného
věku 71 let), léčené perorálně CEE a MPA průměrně po 4 roky sledování, mají dvojnásobně
zvýšené riziko pravděpodobnosti vzniku demence. Absolutní zvýšení rizika pravděpodobnosti
vývoje demence u žen léčených CEE/MPA bylo 23 případů navíc na 10 000 pacientoroků (proti 22), relativní riziko bylo 2,05.

V randomizované, placebem kontrolované pomocné studii WHI (WHIMS) s estrogenem
samotným, absolutní zvýšení rizika pravděpodobného vzniku demence po průměrně 5, 2letém
sledování bylo 12 případů navíc na 10 000 pacientoroků (37 proti 25) u žen léčených CEE a
relativní riziko bylo 1,49; riziko nedosáhlo hodnot statistické významnosti (p = 0,18) ve
srovnání s placebem. Protože obě substudie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není
známo, zda tyto nálezy platí také pro mladší menopauzální ženy.

Dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie u transdermální čistě
estrogenové anebo kombinované estrogen-gestagenové HRT k určení rizika pravděpodobného
vzniku demence. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost
demence je odlišná při použití transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Onemocnění věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem
a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem:
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT
mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na
věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-
progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se
zvyšuje.

Hepatitida C:
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější
zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen,
které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených
glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících
přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin
ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo
bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Samotný estrogen:
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u
žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Cévní mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s
1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se
nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní
riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u
žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8.).

Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Před zahájením nebo obnovením HRT-terapie je třeba provést kompletní osobní a rodinnou
anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz bod 4.Kontraindikace, a výše).

Je třeba zaměřit se na co nejnižší dávkování a na co nejkratší trvání terapie.

Ženám po hysterektomii, které potřebují postmenopauzální hormonální substituční léčbu, se
má podávat pouze estrogenová náhradní terapie, pokud tomu nebrání jiný důvod (např.
endometrióza).

Při rizikových faktorech estrogen-dependentních tumorů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná
někdy měla karcinom prsu) je třeba opatrnost.

Ženy je třeba upozornit, že ESTRAHEXAL není kontraceptivum a že ani nezlepší fertilitu.

Monitorování v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL
V průběhu terapie se doporučuje provádět pravidelné kontroly, jejichž povaha a frekvence se
upraví podle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých
intervalech pečlivě hodnotit míru rizika a očekávaného prospěchu a je nutné periodicky
hodnotit potřebu HRT.

Pečlivě je třeba ženu monitorovat, jestliže se u ní objevuje nebo dříve objevily – např.
v průběhu těhotenství anebo předchozí hormonální léčby – zejména: leiomyom nebo
endometrióza, tromboembolické poruchy, srdeční selhání, hypertenze, poruchy ledvin nebo
jater (např. jaterní adenom), diabetes mellitus s postižením cév anebo bez něho, cholelitiáza,
migréna nebo silné bolesti hlavy, systémový lupus erythematosus, hyperplazie endometria,
epilepsie, astma, otoskleróza, onemocnění žlučníku, žloutenka se vztahem k estrogenům a
pruritus.

Je třeba vzít v úvahu, že tyto situace se mohou znovu objevit anebo zhoršit v průběhu léčby
estrogeny.

Při zhoršení kterékoli z výše uvedených poruch anebo při podezření na ni v průběhu HRT je
nutné znova zhodnotit přínos a riziko HRT.

Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, a proto je třeba ženy se srdeční nebo renální
dysfunkcí pečlivě monitorovat.

V průběhu HRT je nutno pečlivě sledovat ženy s hypertriacylglycerolemií, protože u této
skupiny pacientek byly při perorální aplikaci HRT vzácně popsány případy vysokého
vzestupu plazmatických triacylglycerolů vedoucí k pankreatitidě.

Ačkoli dosavadní pozorování naznačují, že estrogeny včetně transdermálně podávaného
estradiolu nezasahují rušivě do metabolismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie
monitorovat, pokud nebudou k dispozici další informace.

Aby se zajistilo, že hladina hormonu štítné žlázy setrvá v přijatelném rozmezí, je třeba
pravidelně monitorovat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které potřebují substituční
terapii hormonem štítné žlázy a které užívají také estrogen.
Estrogeny zvyšují množství thyroidálních transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení
celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným
proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T(radioimunoesejí). Vychytávání volného T3 na pryskyřici se snižuje, což odráží zvýšenou
hladinu TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných
transportních proteinů mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící
pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a
pohlavních steroidů. Volné či biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny
jiných plazmatických bílkovin mohou být též zvýšeny (angiotenzinogen/renin substrát, alfa-I-
antitrypsin, ceruloplasmin).

Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Terapii je nutno přerušit v těchto případech: žloutenka nebo zhoršení jaterní funkce,
významné zvýšení krevního tlaku, znova se objevující bolesti migrénového typu, těhotenství,
anebo situace popsané v bodě 4.3 Kontraindikace.