Estrahexal 25

Upozornění
Osteoporóza
Hormonální substituční terapie (HRT) má být zahájena pouze k léčbě menopauzálních příznaků,
které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je vhodné alespoň jednou za rok pečlivě
zvážit poměr riziko/přínos a v léčbě HRT se má pokračovat pouze tehdy, pokud přínos převažuje
nad rizikem.

Důkazy týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u
těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly

• Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje odebrat kompletní osobní a rodinnou
anamnézu. Tělesné vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit touto anamnézou,
kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby jsou vhodné pravidelné
prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně. Ženy mají být poučeny o
tom, že jakékoliv změny prsou by okamžitě měly hlásit svému lékaři (viz “karcinom prsu“
níže). Pravidelná vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie by
měla být prováděna v souladu se současnými platnými skríningovými programy a dle
individuálních potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

• Pacientka má být pod přísným dohledem, pokud se u ní vyskytuje, v minulosti vyskytl či
zhoršil v těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě některý z níže uvedených stavů.
Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou znovu objevit či být zhoršeny během léčby
přípravkem ESTRAHEXAL. Jsou to především:

o leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
o rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
o rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např. výskyt nádorů prsu v rodině
o hypertenze
o onemocnění jater (např. adenom)
o diabetes mellitus s poškozením cév či bez něho
o cholelitiáza
o migréna či (silné) bolesti hlavy
o systémový lupus erythematodes
o hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže);
o epilepsie
o astma
o otoskleróza

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Léčba má být přerušena, pokud je zjištěna jakákoliv kontraindikace a v některém z následujících
případů:

o žloutenka či zhoršení jaterních funkcí
o významné zvýšení krevního tlaku
o nově vzniklá migrenózní bolest hlavy
o těhotenství

Kontaktní senzitizace
Je známo, že kontaktní senzitizace se může objevit při každé topické aplikaci. Závažná reakce
přecitlivělosti je sice je velmi vzácná, je však třeba upozornit ženy, u nichž se vyvinula senzitizace
vůči kterékoli složce náplasti, že při pokračující expozici vyvolávajícímu agens se může vážná
reakce hypersenzitivity vyvinout.

Závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce a angioedém
Po uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktoidních reakcí, které se vyvinuly
kdykoliv v průběhu terapie přípravkem EXTRAHEXAL a vyžadovaly lékařské zásahy. Byly
zaznamenány reakce postihující kůži (kopřivka, svědění, otok rtů, jazyka a obličeje), dýchací cesty
(respiratory compromise) anebo trávicí trakt (bolesti břicha, zvracení). V post-marketingovém
použití přípravku ESTRAHEXAL došlo k angioedému postihujícímu oko / víčka, obličej, hltan,
hrtan, jazyk a končetiny (ruce, nohy, kotníky a prsty), s anebo bez kopřivky, který vyžadoval
lékařský zásah. Pokud angioedém postihuje jazyk, hlasivky anebo hrtan, může dojít k obstrukci
dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se po léčbě přípravkem ESTRAHEXAL vyvinul angioedém,
nemá být ESTRAHEXAL znovu podáván.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Kardiovaskulární onemocnění
HRT se nepoužívá k prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Rozsáhlé klinické studie (Women ́s Health Initiative, WHI, a Estrogen/Progestin Replacement
Study) vyhodnotily riziko kardiovaskulárních příhod při používání přípravků HRT v těchto
studiích.

Studie WHI (Women ́s Health Iniative) byly rozsáhlé randomizované klinické studie provedené
buď s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním konjugovaného ekvinního estrogenu
(CEE) a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) při době sledování v průměru 5,2 roků anebo
s perorálním podávání CEE při průměrné době sledování 6,8 roků. Při kombinovaném
kontinuálním sledování perorálně podávané HRT ve studii WHI bylo absolutní zvýšení rizika
postižení koronárních cév 7 dalších případů na 10 000 pacientoroků (37 proti 30) u žen léčených
HRT, a relativní riziko bylo 1,29. Ve studii WHI pouze s estrogenem použití CEE samotného
neovlivnilo incidenci koronárního onemocnění u žen po menopauze.

Mimoto obě studie WHI ukázaly zvýšenou incidenci iktu. Jako absolutní zvýšení rizika ve studii
s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním CEE a medoxyprogesteron-acetátu (MPA)
přibylo 8 případů navíc na 10 000 pacientoroků (29 oproti 21) u žen léčených HRT, a relativní
riziko bylo 1,41. Absolutní riziko ve studii s kontinuálním podáváním CEE bylo 12 případů navíc
na 10.000 pacientoroků (44 oproti 32) u žen léčených HRT, relativní riziko bylo 1,39.

Studie HERS (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), kontrolovaná klinická studie
s použitím CEE a MPA k sekundární prevenci u postmenopauzálních žen s prokázaným postižením
srdce, ukázala zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod v prvním roce užívání a žádný prospěch
pro kardiovaskulární situaci později.

Dosud nebyly provedeny randomizované kontrolované klinické studie, které by určily riziko
kardiovaskulární morbidity nebo mortality anebo iktu při používání kombinovaných
transdermálních HRT-přípravků s estrogenem a gestagenem. Proto nejsou k dispozici údaje, které
by umožňovaly uzavřít, že četnost kardiovaskulárních příhod a iktu je odlišná při použití
transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Venózní trombózy a tromboembolie
Podávání samotného estrogenu i kombinace estrogenu s progesteronem k HRT je spojeno s vyšším
rizikem vývoje venózních trombóz a tromboembolií (venous thromboembolism, VTE), např.
trombózy hlubokých žil anebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější
v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8.).

Některé randomizované studie (např. WHI se samotných estrogenem, WHI s kombinovanou HRT,
HERS) a epidemiologické studie nalezly dvojnásobně až trojnásobně vyšší riziko u osob léčených
proti neléčených.

Kontinuální kombinovaná studie WHI (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění) ukázala
zvýšenou incidenci plicní embolie. Absolutní zvýšení rizika bylo 8 dalších případů na 10 pacientoroků (15 proti 7) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 2,13.

Zvýšení rizika bylo nalezeno pouze u žen, které HRT aktuálně užívaly, riziko nepřetrvávalo u těch,
které HRT užívaly pouze v minulosti. Zdá se, že riziko bylo vyšší v prvních létech užívání ve
srovnání s léty pozdějšími.

U žen, které HRT neužívaly, bylo zjištěno, že počet případů VTE, které se objeví v průběhu
pětiletého období je zhruba 3 na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1.000 žen ve věku 60 až let. Bylo zjištěno, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se počet VTE zvýší přibližně o
až 6 navíc na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let o 5 až 15 navíc na 1 000 že ve věku 60 až 69 let.

Proto je třeba zvažovat riziko i očekávaný prospěch velmi pečlivě při rozhovoru s pacientkou při
předpisování HRT ženám, u nichž existuje i takový rizikový faktor vzniku VTE, který není uveden
v bodě 4.3 Kontraindikace.

Všeobecně známé rizikové faktory pro VTE zahrnují tromboembolické onemocnění v osobní nebo
rodinné anamnéze (výskyt VTE u blízkého příbuzného již v mladém věku může svědčit pro
genetickou predispozici), obezita (BMI >30 kg/m2) a systémový lupus erythematosus (SLE).
Riziko VTE se zvyšuje také věkem. Není jednota v názorech o možném významu varikózních žil
pro VTE.

V anamnéze je třeba zjišťovat také spontánní aborty, aby se vyloučila trombofilní predispozice. U
žen, u nichž je tato diagnóza potvrzena, se použití HRT považuje za kontraindikované.

Riziko VTE může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažným elektivním nebo
posttraumatickým chirurgickým výkonem nebo závažným traumatem. U žen užívající HRT je třeba
věnovat zcela mimořádnou pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po chirurgickém
výkonu. V závislosti na důvodu a trvání imobilizace je třeba uvážit dočasné přerušení HRT 4 až týdnů předem, pokud je to možné. Terapie se nemá znova zahájit, dokud žena není plně mobilní.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí
pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s
trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu,
proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), přípravek ESTRAHEXAL může být podán
pouze po pečlivém vyhodnocení poměru rizika a přínosu.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT.
Ženy je třeba upozornit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak možné embolické
příhody (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).

Jestliže se venózní tromboembolická porucha vyvine po zahájení léčby, je třeba terapii přerušit.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajích kombinaci estrogen-
progestagen nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem, a to v závislosti na délce
užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
o Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení
rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
o V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které
absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních
studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je
významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen
(viz bod 4.8.).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času
klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT.
Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Kontinuální kombinovaná studie WHI ukázala (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění), že
absolutní zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu je 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (proti 30) u žen léčených HRT a relativní riziko je 1,26.

V metaanalýze 51 epidemiologických studií provedených v sedmdesátých až časných devadesátých
létech 20. století byla kumulativní incidence karcinomu prsu u žen, které HRT neužívaly, zhruba na 1 000 žen ve věku 50 – 70 let. Kumulativní počty případů navíc u karcinomu prsu
diagnostikovaných na 1 000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až 70 rokem, a užívaly ji
po 5, 10 nebo 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc.

Počet případů rakoviny prsu navíc je velmi podobný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi 45 až
65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie.

Zdá se, že hodnota zvýšeného rizika se po ukončení terapie vrací k výchozím hodnotám v průběhu
zhruba 5 let.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu
mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Pro určení výše rizika vzniku rakoviny prsu dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické
studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrogenovými anebo kombinovanými
estrogen-gestagenovými. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost
karcinomu prsu je odlišná při použití transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Ženy je třeba upozornit, že změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Je třeba
provést potřebná vyšetření včetně mamografie v souladu s běžnými screeningovými postupy a
upravená podle klinických potřeb příslušné pacientky.

Karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny
podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u
uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám,
které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8.).
Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu
nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly
hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

Pro perorální dávky estradiolu >2 mg, konjugovaných koňských estrogenů >0,625 mg a náplastí
>50 μg/den nebyla endometriální bezpečnost po přidání progestagenů prokázána.
Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se krvácení
z průniku a špinění vyskytne později, či pokud krvácení přetrvává po vysazení léčby, měla by být
objasněna příčina. To může vyžadovat provedení endometriální biopsie k vyloučení malignity
endometria.

Samostatná estrogenní stimulace může vést k premaligní či maligní transformaci ve zbytkových
ložiscích endometriózy. Proto je vhodné zvážit přidání gestagenové složky k estrogenové terapii u
žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy a u kterých jsou přítomna zbytková
ložiska.

Karcinom ovaria
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií
u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen Toto
riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8.).

Demence
V randomizované placebem kontrolované pomocné studii WHI, tj. ve Women ́s Health Iniative
Memory Study (WHIMS), bylo nalezeno, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrného věku 71 let),
léčené perorálně CEE a MPA průměrně po 4 roky sledování, mají dvojnásobně zvýšené riziko
pravděpodobnosti vzniku demence. Absolutní zvýšení rizika pravděpodobnosti vývoje demence u
žen léčených CEE/MPA bylo 23 případů navíc na 10 000 pacientoroků (45 proti 22), relativní
riziko bylo 2,05.

V randomizované, placebem kontrolované pomocné studii WHI (WHIMS) s estrogenem
samotným, absolutní zvýšení rizika pravděpodobného vzniku demence po průměrně 5,2-letém
sledování bylo 12 případů navíc na 10.000 pacientoroků (37 proti 25) u žen léčených CEE a
relativní riziko bylo 1,49; riziko nedosáhlo hodnot statistické významnosti (p = 0,18) ve srovnání
s placebem. Protože obě substudie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda tyto
nálezy platí také pro mladší menopauzální ženy.

Dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie u transdermální čistě estrogenové
anebo kombinované estrogen-gestagenové HRT k určení rizika pravděpodobného vzniku demence.
Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost demence je odlišná při
použití transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Onemocnění věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu
u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a
progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem:
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je
počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u
zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Hepatitida C:
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin
ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé
přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC).
Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení
ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy
užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol,
měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez
něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Samotný estrogen:
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen,
které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Cévní mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s
1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se
nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní
riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody
u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8.).

Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Před zahájením nebo obnovením HRT-terapie je třeba provést kompletní osobní a rodinnou
anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz bod 4.Kontraindikace, a výše).

Je třeba zaměřit se na co nejnižší dávkování a na co nejkratší trvání terapie.

Ženám po hysterektomii, které potřebují postmenopauzální hormonální substituční léčbu, se má
podávat pouze estrogenová náhradní terapie, pokud tomu nebrání jiný důvod (např. endometrióza).

Při rizikových faktorech estrogen-dependentních tumorů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná
někdy měla karcinom prsu) je třeba opatrnost.

Ženy je třeba upozornit, že ESTRAHEXAL není kontraceptivum a že ani nezlepší fertilitu.

Monitorování v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL
V průběhu terapie se doporučuje provádět pravidelné kontroly, jejichž povaha a frekvence se upraví
podle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých intervalech pečlivě
hodnotit míru rizika a očekávaného prospěchu a je nutné periodicky hodnotit potřebu HRT.

Pečlivě je třeba ženu monitorovat, jestliže se u ní objevuje nebo dříve objevily – např. v průběhu
těhotenství anebo předchozí hormonální léčby – zejména: leiomyom nebo endometrióza,
tromboembolické poruchy, srdeční selhání, hypertenze, poruchy ledvin nebo jater (např. jaterní
adenom), diabetes mellitus s postižením cév anebo bez něho, cholelitiáza, migréna nebo silné
bolesti hlavy, systémový lupus erythematosus, hyperplazie endometria, epilepsie, astma,
otoskleróza, onemocnění žlučníku, žloutenka se vztahem k estrogenům a pruritus.

Je třeba vzít v úvahu, že tyto situace se mohou znovu objevit anebo zhoršit v průběhu léčby
estrogeny.

Při zhoršení kterékoli z výše uvedených poruch anebo při podezření na ni v průběhu HRT je nutné
znova zhodnotit přínos a riziko HRT.

Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, a proto je třeba ženy se srdeční nebo renální dysfunkcí
pečlivě monitorovat.

V průběhu HRT je nutno pečlivě sledovat ženy s hypertriacylglycerolemií, protože u této skupiny
pacientek byly při perorální aplikaci HRT vzácně popsány případy vysokého vzestupu
plazmatických triacylglycerolů vedoucí k pankreatitidě.

Ačkoli dosavadní pozorování naznačují, že estrogeny včetně transdermálně podávaného estradiolu
nezasahují rušivě do metabolismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie monitorovat,
pokud nebudou k dispozici další informace.

Aby se zajistilo, že hladina hormonu štítné žlázy setrvá v přijatelném rozmezí, je třeba pravidelně
monitorovat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které potřebují substituční terapii
hormonem štítné žlázy a které užívají také estrogen.
Estrogeny zvyšují množství thyroidálních transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení
celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným
proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T(radioimunoesejí). Vychytávání volného T3 na pryskyřici se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu
TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných transportních proteinů
mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící pohlavní hormony (SHBG),
což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Volné či
biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny jiných plazmatických bílkovin
mohou být též zvýšeny (angiotenzinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Terapii je nutno přerušit v těchto případech: žloutenka nebo zhoršení jaterní funkce, významné
zvýšení krevního tlaku, znova se objevující bolesti migrénového typu, těhotenství, anebo situace
popsané v bodě 4.3 Kontraindikace.