Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eplerenon Sandoz 25 mg potahované tablety
Eplerenon Sandoz 50 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg eplerenonu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna 25mg potahovaná tableta obsahuje 33,9 mg laktosy (ve formě monohydrátu).


Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg eplerenonu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna 50mg potahovaná tableta obsahuje 67,8 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahovaná tableta 25 mg:
Světle žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru asi 6 mm s vyraženým „E9RN“ na
jedné straně a „25“ na druhé straně tablety.

Potahovaná tableta 50 mg:
Světle žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru asi 8 mm s vyraženým „E9RN“ na
jedné straně a „50“ na druhé straně tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Eplerenon je indikován:
• jako doplněk standardní terapie, včetně terapie beta-blokátory, ke snížení rizika
kardiovaskulární (KV) mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé
komory (LVEF  40%) a s klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném
infarktu myokardu (IM).
• jako doplněk standardní terapie pro snížení rizika KV mortality a morbidity u dospělých
pacientů s (chronickým) srdečním selháním třídy New York Heart Association (NYHA) II a
se systolickou dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 30%) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro individuální úpravu dávky jsou dostupné tablety o síle 25 mg a 50 mg eplerenonu. Maximální
dávka je 50 mg denně.


Pacienti se srdečním selháním po prodělaném IM

Doporučovaná udržovací dávka eplerenonu je 50 mg 1x denně. Léčba se má zahájit dávkou 25 mg 1x
denně, která by měla být v průběhu nejlépe 4 následujících týdnů zvýšena na cílovou denní dávku mg 1x denně. Dávku je nutno zvyšovat s ohledem na plazmatickou hladinu draslíku (viz tabulka 1).
Léčba eplerenonem se má obvykle zahájit během 3 - 14 dnů po prodělaném akutním IM.

Pacienti s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II

U pacientů s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II má být léčba zahájena dávkou 25 mg 1x
denně, která je titrována na cílovou dávku 50 mg 1x denně nejlépe během 4 týdnů; je však nutné vzít v
úvahu sérové hladiny draslíku (viz tabulka 1 a bod 4.4).

U pacientů s hladinou draslíku v séru > 5,0 mmol/l by neměla být léčba eplerenonem zahájena (viz
bod 4.3).

Hladina draslíku v séru by měla být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, v průběhu prvního
týdne léčby a za měsíc po zahájení léčby nebo po každé úpravě dávky. V průběhu další léčby se má
sérová hladina draslíku stanovovat pravidelně podle potřeby.

Po zahájení léčby by měla být dávka upravena v závislosti na hladině draslíku v séru tak, jak
znázorňuje tabulka 1.

Tab. 1: Úprava dávky po zahájení léčby.
Hladina draslíku v séru
(mmol/l)
Postup Úprava dávky
< 5,0 Zvýšit 25 mg obden až 25 mg 1x denně
25 mg 1x denně až 50 mg 1x denně
5,0 – 5,4 Ponechat Bez úpravy dávky
5,5 – 5,9 Snížit 50 mg 1x denně až 25 mg 1x denně
25 mg 1x denně až 25 mg obden
25 mg obden až do vysazení
 6,0 Vysadit Neuplatňuje se

Pokud bylo podávání eplerenonu zastaveno z důvodu hladiny draslíku v séru dosahující  6,0 mmol/l,
eplerenon může být znovu nasazen až tehdy, když hladina draslíku v séru poklesne pod 5,0 mmol/l, a
to v dávce 25 mg, podávané obden.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost eplerenonu u dětí a dospívajících nebyla stanovena. V současnosti dostupné
údaje jsou popsány v bodě 5.1 a 5.2.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem k věkem podmíněnému poklesu
funkce ledvin je u starších pacientů vyšší riziko vzniku hyperkalemie. Toto riziko může být dále
zvýšeno, je-li spolu se zvýšenou systémovou expozicí přítomna komorbidita, a to zejména mírná až
střední jaterní insuficience. Doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná počáteční úprava dávky. Doporučuje se
pravidelné sledování hladiny draslíku v séru s úpravou dávek podle tabulky 1.

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-60 ml/min) mají začínat dávkou 25 mg
obden, poté je dávka upravena dle hladiny draslíku (viz tabulka 1). Je doporučováno pravidelné
sledování sérové hladiny draslíku (viz bod 4.4).


S podáváním eplerenonu u pacientů s CrCl <50 ml/min se srdečním selháním po prodělaném IM
nejsou zkušenosti. Užití eplerenonu u těchto pacientů musí být pečlivě zváženo.

U pacientů s CrCl <50 ml/min nebyly studovány dávky nad 25 mg denně.

Užití u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) je kontraindikováno (viz bod
4.3).

Eplerenon nelze odstranit dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem
ke zvýšené systémové expozici eplerenonu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
jater se u těchto pacientů, a to zejména u starších, doporučuje časté a pravidelné sledování hladiny
draslíku v séru (viz bod 4.4).

Souběžná léčba
V případě souběžné léčby mírnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, např. amiodaronem,
diltiazemem a verapamilem, může být léčba zahájena dávkou 25 mg 1x denně. Dávka by neměla
překročit 25 mg 1x denně (viz bod 4.5).

Eplerenon se může podávat s jídlem nebo na lačno (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti s hladinou draslíku v séru > 5,0 mmol/l při zahájení léčby.
• Pacienti s těžkou renální insuficiencí (eGRF < 30 ml/min/1,73 m2).
• Pacienti s těžkou jaterní insuficiencí (třída C podle Child-Pugha).
• Pacienti užívající draslík šetřící diuretika nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např.
itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod
4.5).
• Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru receptoru pro
angiotenzin (ARB) s eplerenonem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie
V souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání dojít ke vzniku
hyperkalemie. Hladiny draslíku v séru by měly být sledovány u všech pacientů před zahájením léčby a
při úpravě dávky. Během léčby je doporučováno pravidelné sledování hladiny draslíku v séru,
zejména u pacientů s rizikem rozvoje hyperkalemie, jako jsou starší pacienti, pacienti s renální
insuficiencí (viz bod 4.2) a pacienti s diabetem. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie
se užívání doplňků stravy obsahujících draslík po zahájení léčby eplerenonem nedoporučuje. Bylo
prokázáno, že snížení dávky eplerenonu snižuje hladiny draslíku v séru. V jedné studii bylo
prokázáno, že přidání hydrochlorothiazidu k eplerenonu zamezuje zvýšení hladiny draslíku v séru.

Riziko hyperkalemie se může zvýšit při použití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem ACE a/nebo s
ARB. Tato kombinace inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou renální funkce včetně diabetické mikroalbuminurie by měly být pravidelně
sledovány hladiny draslíku. Riziko hyperkalemie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Ačkoli jsou
údaje ze studie Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study
(EPHESUS) u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií omezeny malým počtem pacientů, byl u
nich pozorován zvýšený výskyt hyperkalemie. Proto mají být tito pacienti léčeni s opatrností.
Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou.


Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní insuficiencí nebylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku
v séru nad 5,5 mmol/l (třída A a B podle Child Pugha). U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní
insuficiencí je třeba monitorovat hladiny iontů. Použití eplerenonu u pacientů se závažnou jaterní
insuficiencí nebylo hodnoceno, a proto je u těchto pacientů jeho použití kontraindikováno (viz body
4.2 a 4.3).

Induktory enzymu CYP3ASoučasné podávání eplerenonu se silnými induktory enzymu CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Lithium, cyklosporin, takrolimus nemají být v průběhu léčby eplerenonem užívány (viz bod 4.5).

Eplerenon Sandoz obsahuje laktózu a sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík
Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie by neměl být eplerenon podáván pacientům
užívajícím jiná draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík (viz bod 4.3). Draslík šetřící
diuretika mohou zesilovat účinek antihypertenziv a jiných diuretik.

ACE inhibitory, ARBs
Riziko vzniku hyperkalemie může být zvýšené, je-li eplerenon podáván v kombinaci s inhibitorem
ACE a/nebo ARB. Je doporučováno pečlivé sledování sérových hladin draslíku a renální funkce,
speciálně u pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin, jako jsou např. starší pacienti. Trojkombinace
inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.4).

Lithium
Nebyly provedeny studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem. Nicméně u pacientů užívajících
lithium současně s diuretiky a inhibitory ACE byla zjištěna toxicita lithia (viz bod 4.4). Eplerenon by
proto neměl být podáván současně s lithiem. Pokud je tato kombinace nezbytná, měly by být
sledovány plazmatické hladiny lithia (viz bod 4.4).

Cyklosporin, takrolimus
Cyklosporin a takrolimus mohou způsobit poruchu funkce ledvin a zvyšují riziko vzniku
hyperkalemie. Eplerenon by se proto neměl podávat současně s cyklosporinem nebo takrolimem.
Pokud je potřeba, měla by být pečlivě sledována plazmatická hladina draslíku a renální funkce (viz
bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID)
Použití NSAID může způsobit, zejména u rizikových pacientů (starších a/nebo dehydratovaných),
akutní selhání ledvin, a to účinkem přímo na glomerulární filtraci. Pacienti užívající eplerenon a
NSAID mají být přiměřeně hydratováni a před zahájením léčby se jim má vyšetřit jejich renální
funkce.

Trimethoprim
Souběžné podávání trimethoprimu s eplerenonem zvyšuje riziko vzniku hyperkalemie. Proto by měla
být sledována hladina draslíku v séru a funkce ledvin, a to zejména u pacientů s poruchou funkce
ledvin a u starších pacientů.


Alfa-1-blokátory (např. prazosin, alfuzosin)
Při kombinaci alfa-1-blokátorů s eplerenonem existuje riziko zvýšení hypotenzního účinku a/nebo
posturální hypotenze. V průběhu současného podávání alfa-1-blokátorů se doporučuje sledování
vzniku možné posturální hypotenze.

Tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen
Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potencovat antihypertenzní účinek a
riziko posturální hypotenze.

Glukokortikoidy, tetrakosaktid
Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potenciálně snižovat antihypertenzní
účinky eplerenonu (retence sodíku a tekutin).

Farmakokinetické interakce
Studie in vitro naznačují, že eplerenon neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,
CYP2D6 nebo CYP3A4. Eplerenon není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu.

Digoxin
Je-li digoxin podáván současně s eplerenonem, zvyšuje se jeho AUC o 16 % (90% CI: 4% - 30%). Při
podávání digoxinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je nutná opatrnost.

Warfarin
Při současném podávání warfarinu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce. Při podávání warfarinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je nutná
opatrnost.

Substráty enzymu CYP3AVýsledky farmakokinetických studií s pokusnými substráty enzymu CYP3A4, tj. s midazolamem a
cisapridem, neprokázaly při podávání těchto léčivých látek současně s eplerenonem žádné významné
farmakokinetické interakce.

Inhibitory enzymu CYP3A4
- Silné inhibitory enzymu CYP3A4: Je-li eplerenon podáván současně s léčivými přípravky
inhibujícími enzym CYP3A4, může dojít k významným farmakokinetickým interakcím. Při
současném podání eplerenonu se silným inhibitorem enzymu CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát
denně) došlo ke 441% zvýšení AUC eplerenonu (viz bod 4.3). Současné užívání eplerenonu a silných
inhibitorů enzymu CYP3A4, jako je např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir,
klarithromycin, telithromycin a nefazadon, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
- Mírné až střední inhibitory enzymu CYP3A4: Současné podávání erythromycinu, sachinaviru,
amiodaronu, diltiazemu, verapamilu nebo flukonazolu vedlo k významným farmakokinetickým
interakcím s řádovým zvýšením AUC pohybujícím se od 98 % do 187 %. Při současném podávání
těchto inhibitorů enzymu CYP3A4 by neměla denní dávka eplerenonu překročit 25 mg (viz bod 4.2).

Induktory enzymu CYP3ASoučasné podávání třezalky tečkované (silného induktoru enzymu CYP3A4) spolu s eplerenonem
způsobilo 30% snížení AUC eplerenonu. Výraznější snížení AUC eplerenonu může nastat při použití
silnějších induktorů enzymu CYP3A4, jako je rifampicin. Vzhledem k riziku snížené účinnosti
eplerenonu při současném podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin,
fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).

Antacida
Na základě výsledků farmakokinetické klinické studie se při současném použití antacid a eplerenonu
nepředpokládají žádné zvláštní interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Potřebné údaje o použití eplerenonu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
neprokázaly přímé nebo nepřímé nežádoucí účinky na průběh těhotenství, embryofetální vývoj, porod
a postnatální vývoj dítěte (viz bod 5.3). Eplerenon se má těhotným ženám předepisovat se zvýšenou
opatrností.

Kojení
Není známo, zda dochází po perorálním podání eplerenonu k jeho vylučování do lidského mateřského
mléka. Nicméně předklinické údaje ukázaly, že eplerenon a jeho metabolity jsou přítomny
v mateřském mléce potkanů a že mláďata vystavená eplerenonu touto cestou se vyvíjela normálně.
Vzhledem k neznámým potenciálním nežádoucím účinkům na kojence, je nutno zvážit, zda přerušit
kojení, nebo přerušit užívání léčivého přípravku matkou.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky eplerenonu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Eplerenon nezpůsobuje ospalost nebo poruchu kognitivních funkcí, ale při řízení a obsluze strojů by se
mělo počítat s možným rizikem vzniku závratí, které se mohou v průběhu léčby vyskytnout.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve dvou studiích (EPHESUS a Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart
Failure studie (EMPHASIS-HF)) byla celková incidence nežádoucích účinků zaznamenaná ve skupině
léčené eplerenonem srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků ve skupině s placebem.

Níže jsou uvedené ty nežádoucí účinky, u nichž existuje pravděpodobná příčinná souvislost s léčbou a
jejich incidence zde byla vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo nebo jsou závažné a jejich
incidence zde byla významně vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo, nebo byly pozorovány
po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny po orgánových systémech a s absolutní
frekvencí. Frekvence výskytu je definována jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně
časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků v placebem kontrolovaných studiích s eplerenonem

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Méně časté pyelonefritida, infekce, faryngitida
Poruchy krve a lymfatického
systému
Méně časté eozinofilie
Endokrinní poruchy Méně časté hypotyreóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté hyperkalemie (viz body 4.3 a 4.4),
hypercholesterolemie
Méně časté hyponatremie, dehydratace, hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy Časté insomnie
Poruchy nervového systému Časté závratě, synkopa, bolesti hlavy
Méně časté hypoestezie
Srdeční poruchy Časté selhání levé komory, fibrilace síní
Méně časté tachykardie
Cévní poruchy Časté hypotenze
Méně časté arteriální trombóza končetin, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté kašel
Gastrointestinální poruchy Časté průjem, nauzea, zácpa, zvracení
Méně časté flatulence
Poruchy kůže a podkožní Časté vyrážka, svědění

tkáně Méně časté

hyperhidróza, angioedém

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté svalové křeče, bolest zad
Méně časté muskuloskeletální bolest
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.5)
Poruchy jater a žlučových
cest
Méně časté cholecystitida
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté astenie
Méně časté malátnost
Vyšetření Časté zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Méně časté snížení exprese receptoru epidermálního růstového
faktoru, zvýšená glykemie

Ve studii EPHESUS bylo zaznamenáno číselně více případů cévní mozkové příhody u velmi starých
pacientů (> 75 let věku). Nicméně v incidenci cévní mozkové příhody u této věkové kategorie nebyl
statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených eplerenonem (30) a skupinou užívající
placebo (22). Ve studii EMPHASIS-HF bylo zaznamenáno 9 případů cévní mozkové příhody u
starších pacientů (> 75 let věku) ve skupině užívající eplerenon a 8 případů cévní mozkové příhody u
pacientů ve skupině užívající placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny nežádoucí účinky spojené s předávkováním eplerenonem u lidí.

Jako nejpravděpodobnější klinická manifestace předávkování by se dala očekávat hypotenze nebo
hyperkalemie.

Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou. Bylo prokázáno, že se eplerenon významně váže na
aktivní uhlí. Vyskytne-li se symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu. V případě
výskytu hyperkalemie je nutné zahájit standardní léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté aldosteronu, ATC kód: C03DA04.

Mechanismus účinku
Eplerenon je selektivnější pro rekombinantní lidské mineralokortikoidní receptory ve srovnání s
vazbou na rekombinantní lidské glukokortikoidní receptory, receptory pro progesteron a androgeny.
Eplerenon brání vazbě aldosteronu na mineralokortikoidní receptory; aldosteron je klíčový hormon

v systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), který se účastní regulace krevního tlaku a
patofyziologie KV chorob.

Farmakodynamické účinky
Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalý vzestup plazmatické hladiny reninu a aldosteronu v
důsledku inhibice negativní zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Z toho vyplývající zvýšená
plazmatická reninová aktivita a cirkulující hladiny aldosteronu nepřevyšují účinek eplerenonu.

Ve studiích zabývajících se stanovením velikostí léčebné dávky u chronického srdečního selhání
(NYHA klasifikace II-IV) mělo přidání eplerenonu ke standardní terapii za následek předpokládané,
na dávce závislé zvýšení aldosteronu. Stejně tak v kardiorenální vedlejší studii studie EPHESUS vedla
terapie eplerenonem k významnému vzestupu hladiny aldosteronu. Tyto výsledky potvrzují blokádu
mineralokortikoidních receptorů u pacientů s chronickým srdečním selháním.

Eplerenon byl hodnocen ve studii EPHESUS. EPHESUS byla dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie trvající 3 roky a bylo do ní zařazeno 6632 subjektů s akutním IM, dysfunkcí levé
komory (která byla stanovena pomocí měření ejekční frakce levé komory [LVEF]  40%) a s
klinickými známkami srdečního selhání. Během 3 až 14 dnů (průměrně 7 dnů) po prodělání akutního
IM dostávaly subjekty eplerenon nebo placebo navíc ke standardní léčbě, a to v počáteční dávce mg 1x denně. Tato dávka byla zvyšována po dobu 4 týdnů na cílovou dávku 50 mg 1x denně, pokud
hladiny draslíku v séru dosahovaly hodnot < 5,0 mmol/l. V průběhu studie dostávaly subjekty
standardní léčbu včetně acetylsalicylové kyseliny (92 %), inhibitorů ACE (90 %), beta-blokátorů (%), nitrátů (72 %), kličkových diuretik (66 %) nebo inhibitorů HMG CoA reduktázy (60 %).

Ve studii EPHESUS byly dva primární cílové hodnocené parametry (endpointy): celková mortalita a
kombinace úmrtí na KV onemocnění nebo hospitalizace z KV příčin; 14,4 % subjektů užívajících
eplerenon a 16,7 % subjektů užívajících placebo zemřelo (ze všech příčin), zatímco 26,7 % subjektů
užívajících eplerenon a 30,0 % subjektů užívajících placebo zemřelo nebo bylo hospitalizováno z KV
příčin. Podle studie EPHESUS snižoval tedy eplerenon celkovou mortalitu o 15 % (relativní riziko -
RR 0,85; 95% interval spolehlivosti CI 0,75 - 0,96; p = 0,008) ve srovnání s placebem, a to zejména
snížením KV mortality. Riziko KV smrti nebo KV hospitalizace bylo s eplerenonem sníženo o 13 %
(RR 0,87; 95% CI, 0,79 - 0,95; p = 0,002). Absolutní snížení rizika celkové mortality a KV
smrti/hospitalizace činilo 2,3 % resp. 3,3 %. Klinická účinnost byla prokázána primárně při zahájení
léčby u subjektů < 75 let věku. Přínos léčby u subjektů ve věku nad 75 let nebyl zjevný. Funkční
klasifikace NYHA se zlepšila nebo zůstala stejná u statisticky významně většího počtu subjektů
užívajících eplerenon oproti subjektům užívajícím placebo. Incidence hyperkalemie byla 3,4 % ve
skupině s eplerenonem oproti 2,0 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Incidence hypokalemie byla
0,5 % ve skupině s eplerenonem oproti 1,5 % ve skupině s placebem (p < 0,001).

V průběhu farmakokinetických studií byly hodnoceny elektrokardiografické změny u 147 zdravých
jedinců a byly zaznamenány nejednoznačné účinky eplerenonu na srdeční frekvenci, šíři QRS, PR
nebo QT interval.

Ve studii EMPHASIS-HF byl hodnocen účinek eplerenonu jako doplňku standardní terapie na
klinický výsledek u subjektů se systolickým srdečním selháním a mírnými symptomy (funkční třída
NYHA II).

Subjekty byly zahrnuty do studie, pokud dosáhly 55 let věku, měly LVEF ≤ 30% nebo LVEF ≤ 35% a
dobu trvání QRS >130 ms, byly buď hospitalizovány z KV důvodů 6 měsíců před zahrnutím do studie
nebo měly plazmatickou hladinu natriuretického peptidu typu B (BNP) alespoň 250 pg/ml nebo
plazmatickou hladinu N-terminálního propeptidu typu B (NT-proBNP) alespoň 500 pg/ml u mužů
(750 pg/ml u žen). Počáteční dávka eplerenonu byla 25 mg 1x denně. Po 4 týdnech byla dávka
navýšena na 50 mg 1x denně, pokud sérové hladiny draslíku byly < 5,0 mmol/l. Eventuálně, pokud
odhad glomerulární filtrace (GFR) byl v rozmezí 30-49 ml/min/1,73 m2, byla počáteční dávka
eplerenonu 25 mg každý druhý den. Tato dávka pak byla navýšena na 25 mg 1x denně.


Celkem bylo randomizováno pro léčbu eplerenonem nebo placebem 2 737 subjektů (dvojité zaslepení)
s výchozí léčbou diuretiky (85 %), ACE inhibitory (78 %), blokátory receptoru pro angiotenzin II
(19 %), beta-blokátory (87 %), antitrombotiky (88 %), hypolipidemiky (63 %) a glykosidy (27 %).
Průměrná hodnota LVEF byla 26% a průměrná doba trvání QRS byla 122 ms. Většina subjektů
(83,4 %) byla již hospitalizována z kardiovakulárních příčin během 6 měsíců randomizace, z toho
okolo 50 % z nich z důvodu srdečního selhání. Okolo 20 % subjektů mělo implantováno defibrilátory
nebo bylo na kardiální resynchronizační terapii.

Primární cílový parametr, úmrtí z KV příčin nebo hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se
vyskytl u 249 (18,3 %) subjektů ve skupině léčené eplerenonem a u 356 (25,9 %) subjektů ve skupině
léčené placebem (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p<0,001). Účinek eplerenonu na primární cílový
parametr byl shodný u všech předem stanovených podskupin.

Sekundární cílový parametr celkové mortality byl ve skupině užívající eplerenon u 171 (12,5 %)
subjektů a u 213 (15,5 %) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p =
0,008). Úmrtí z KV příčin bylo hlášeno u 147 (10,8 %) subjektů ve skupině užívající eplerenon a u
185 (13,5 %) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01).

Během studie byla hlášena hyperkalemie (sérová hladina draslíku > 5,5 mmol/l) u 158 (11,8 %)
subjektů ve skupině užívající eplerenon a u 96 (7,2 %) subjektů ve skupině užívající placebo (p <
0,001). Hypokalemie, definovaná jako sérové hladiny draslíku < 4,0 mmol/l, byla statisticky nižší u
eplerenonu v porovnání s placebem (38,9 % u eplerenonu v porovnání s 48,4 % u placeba, p <
0,0001).

Pediatrická populace
Eplerenon nebyl studován u pediatrických subjektů se srdečním selháním.

V 10týdenní studii pediatrických subjektů s hypertenzí (ve věku od 4 do 17 let, n=304), eplerenon při
dávkách (od 25 mg až do 100 mg za den), které představovaly stejnou expozici jako u dospělých,
účinně nesnižoval krevní tlak. V této studii a v 1leté studii pediatrické bezpečnosti u 149 subjektů byl
bezpečnostní profil podobný tomu u dospělých. Eplerenon nebyl zkoumán u subjektů s hypertenzí
mladších 4 let, protože studie u starších pediatrických subjektů prokázala nedostatek účinnosti (viz
bod 4.2).

Jakýkoliv (dlouhodobý) účinek na hormonální stav u pediatrických subjektů nebyl studován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Celková systémová biologická dostupnost eplerenonu je 69 % při podání 100 mg tablety perorálně.

Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1,5 až 2 hodiny. Jak vrcholová
plazmatická koncentrace (Cmax), tak plocha pod křivkou (AUC), rostou úměrné v rozmezí dávek mg až 100 mg s méně významnou úměrou při dávkách nad 100 mg. Ustálený stav je dosažen
v průběhu 2 dnů. Absorpce není ovlivněna jídlem.

Distribuce
Vazba eplerenonu na plazmatické proteiny je okolo 50 % a eplerenon se primárně váže na alfa kyselé glykoproteiny. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je odhadován na 42-90 litrů.
Eplerenon se neváže přednostně na červené krvinky.

Biotransformace
Metabolismus eplerenonu je primárně zprostředkován CYP3A4. V lidské plazmě nebyly nalezeny
aktivní metabolity eplerenonu.

Eliminace

Méně než 5 % dávky eplerenonu se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí. Po jednorázovém
perorálním podání radioaktivně značeného léčivého přípravku bylo vyloučeno přibližně 32 % dávky
stolicí a přibližně 67 % močí. Eliminační poločas eplerenonu činí přibližně 3 až 6 hodin. Zdánlivá
plazmatická clearance je přibližně 10 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk, pohlaví a rasa
Farmakokinetika eplerenonu v dávce 100 mg 1x denně byla studována u starších lidí (≥65 let), mužů,
žen a u černochů. Farmakokinetika eplerenonu se významně nelišila mezi muži a ženami. V ustáleném
stavu měli starší pacienti ve srovnání s mladšími (18 až 45 let) zvýšenou Cmax (22 %) a AUC (45 %).
U černochů byla v ustáleném stavu Cmax o 19 % a AUC o 26 % nižší (viz bod 4.2.).

Pediatrická populace
Populační farmakokinetický model koncentrací eplerenonu ze dvou studií u 51 pediatrických pacientů
s hypertenzí ukázal, že tělesná hmotnost pacienta měla statisticky významný vliv na distribuční objem
eplerenonu, ale ne na jeho clearance. Distribuční objem eplerenonu a vrcholová expozice u těžších
pediatrických pacientů jsou předpokládány stejné jako u dospělých s podobnou tělesnou hmotností; u
lehčího 45kg pacienta je distribuční objem přibližně o 40 % nižší a vrcholová expozice je
předpokládána vyšší než u typických dospělých. Léčba eplerenonem byla u pediatrických pacientů
zahájena dávkami 25 mg jednou denně a navýšena na 25 mg dvakrát denně po 2 týdnech případně na
50 mg dvakrát denně, pokud to bylo klinicky indikováno. Při těchto dávkách nebyly nejvyšší
pozorované koncentrace eplerenonu u pediatrických subjektů podstatně vyšší než ty u dospělých se
zahájením dávky 50 mg jednou denně.

Renální insuficience
Farmakokinetika eplerenonu byla hodnocena u pacientů s různým stupněm renální insuficience a u
pacientů podstupujících hemodialýzu. Ve srovnání s kontrolními jedinci byla v ustáleném stavu AUC
o 38 % vyšší a Cmax o 24 % vyšší u pacientů se závažnou renální insuficiencí a o 26 % resp. 3 % nižší
u pacientů na hemodialýze. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi plazmatickou clearance eplerenonu a
clearance kreatininu. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou (viz bod 4.4.).

Jaterní insuficience
Farmakokinetika eplerenonu 400 mg byla zkoumána a srovnávána u pacientů s mírnou jaterní
insuficiencí (třída B podle Child-Pugha) a u jedinců s normálními jaterními funkcemi. V ustáleném
stavu byla Cmax zvýšena o 3,6 % a AUC byla zvýšena o 42 % (viz bod 4.2). Protože použití eplerenonu
nebylo hodnoceno u pacientů se závažnou jaterní insuficiencí, je eplerenon u této skupiny pacientů
kontraindikován (viz bod 4.3).

Srdeční selhání
Farmakokinetika eplerenonu 50 mg byla zkoumána u pacientů se srdečním selháním (II. – IV. stupně
podle NYHA klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci odpovídajícího věku, hmotnosti a pohlaví
byla AUC a Cmax v ustáleném stavu u pacientů se srdečním selháním o 38 % resp. 30 % vyšší. Ve
shodě s těmito výsledky prokázala populační farmakokinetická analýza eplerenonu v podskupině
pacientů ze studie EPHESUS, že clearance eplerenonu byla u pacientů se srdečním selháním podobná
clearance u zdravých starších osob.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve farmakologických studiích toxicity byla po opakovaném podávání u potkanů a psů zaznamenána
atrofie prostaty po expozicích mírně převyšujících klinické expoziční hladiny. Změny prostaty nebyly
spojeny s nežádoucími funkčními následky. Klinický význam těchto nálezů není znám.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE


6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Hypromelosa (E464)
Natrium-lauryl-sulfát
Mastek (E553b)
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Polysorbát 80 (E433)
Makrogol Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v PVC/Al blistrech, které jsou vloženy do krabičky.

Velikosti balení:
Blistry: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 potahovaných tablet
Jednodávkové blistry: 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x
nebo 100 x 1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Eplerenon Sandoz 25 mg: 34/584/12-C
Eplerenon Sandoz 50 mg: 34/585/12-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 1.