Epiduo forte

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii akné pro lokální aplikaci,
ATC kód: D10AD53

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Epiduo Forte obsahuje dvě léčivé látky, které působí různými, ale komplementárními
mechanismy účinku.

- Adapalen: Adapalen je chemicky stabilní derivát kyseliny naftalenkarboxylové s aktivitou
podobnou retinoidu. Studie biochemického a farmakologického profilu ukázaly, že adapalen působí
v patologii acne vulgaris: je silným modulátorem buněčné diferenciace a keratinizace a má
protizánětlivé vlastnosti. Mechanicky se adapalen váže na specifické jaderné receptory kyseliny
retinové. Současné důkazy naznačují, že lokálně aplikovaný adapalen normalizuje diferenciaci
folikulárních epiteliálních buněk s následným snížením tvorby mikrokomedonů. Adapalen při
testování in vitro inhibuje chemotaktickou (směrovou) a chemokinetickou (náhodnou) odpověď
humánních polymorfonukleárních leukocytů a inhibuje také metabolismus kyseliny arachidonové
na mediátory zánětu. Studie in vitro ukázaly inhibici faktorů AP-1 a inhibici exprese toll-like
receptorů 2. Tento profil naznačuje, že adapalen zmírňuje buňkami zprostředkovanou zánětlivou
složku akné.

- Benzoyl-peroxid: benzoyl-peroxid má prokázaný antimikrobiální účinek, zejména proti
Cutibacterium acnes, který je abnormálně přítomný v pilosebaceózní jednotce postižené akné.
Mechanismus účinku benzoyl-peroxidu se vysvětluje jeho vysoce lipofilní aktivitou, která
umožňuje jeho průnik epidermis do buněčných membrán bakterií a keratinocytů pilosebaceózní
jednotky. Benzoyl-peroxid je uznáván jako velmi účinná širokospektrá antibakteriální látka při
léčbě acne vulgaris. Bylo prokázáno, že působí baktericidně tím, že vytváří volné radikály, které
oxidují proteiny a další základní buněčné složky v bakteriální stěně. Minimální inhibiční
koncentrace benzoyl-peroxidu je baktericidní a prokázala účinnost na kmeny C. acnes citlivé i
rezistentní na antibiotika. Kromě toho benzoyl-peroxid prokázal exfoliační a keratolytické účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Epiduo Forte aplikovaného jednou denně k léčbě acne vulgaris byly
hodnoceny ve 12týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické
studii, která srovnávala přípravek Epiduo Forte s vehikulem u 503 pacientů s akné. V této studii bylo
217 pacientů léčeno přípravkem Epiduo Forte, 217 pacientů adapalenem 1 mg/g / benzoyl-peroxidem
25 mg/g gel a 69 pacientů vehikulem.

Kritéria účinnosti byla následující:

- Úspěšnost, definovaná jako procento subjektů, které byly ve 12. týdnu hodnoceny jako "čisté"
nebo "téměř čisté" s alespoň dvojnásobným zlepšením na základě celkového hodnocení
zkoušejícího (IGA). Hodnocení IGA "čistá" odpovídalo čisté kůži bez zánětlivých nebo
nezánětlivých lézí. Skóre IGA "téměř čistá" odpovídalo několika roztroušeným komedonům a
několika malým papulám.

- Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu v počtu zánětlivých i
nezánětlivých lézí.


Na začátku léčby mělo 50 % zařazených pacientů závažnost akné hodnocenou jako "středně těžkou"
(IGA=3) a 50 % jako "těžkou" (IGA=4). V celkové studijní populaci byly povoleny až dva noduly. Co
se týče počtu lézí, subjekty měly v průměru 98 celkových lézí (rozmezí: 51-226), z toho průměrný počet
zánětlivých lézí byl 38 (rozmezí: 20-99) a průměrný počet nezánětlivých lézí byl 60 (rozmezí: 30-149).
Věk pacientů se pohyboval od 12 do 57 let (průměrný věk: 19,6 roku), přičemž 273 (54,3 %) pacientů
bylo ve věku 12-17 let. Do studie byl zařazen podobný počet mužů (47,7 %) a žen (52,3 %).

V této pivotní studii mělo 55,2 % pacientů těžkou formou akné na trupu. Pacienti si ošetřovali obličej a
další oblasti postižené akné na trupu podle potřeby jednou denně večer.

Statistické analýzy byly provedeny za účelem porovnání a interpretace výsledků studie postupným
způsobem:

- Epiduo Forte 3 mg/g + 25 mg/g gel oproti vehikulu v celkové populaci pacientů se středně těžkým
a těžkým akné (IGA=3 a IGA=4).

- Epiduo Forte 3 mg/g + 25 mg/g gel versus vehikulum v podskupině pacientů s těžkým akné
(IGA=4).
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2 pro kombinovanou populaci středně těžkého a těžkého
akné.

Tabulka 2: Klinická účinnost v celkové populaci: pacienti se středně těžkou a těžkou formou acne
vulgaris ve 12. týdnu (kombinovaná IGA = 3 a 4, MI, ITT populace)

Parametry účinnosti Epiduo Forte
(n=217)
Adapalen 1 mg/g /
benzoyl-peroxid mg/g gel
(n = 217) a
Vehikulum gel
(n=69)
Úspěšnost
(zlepšení minimálně o stupně a IGA "čistý" nebo
"téměř čistý")
33,7 %b 27,3 % 11,0 %
Změna zánětlivých lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
27,8b
(68,7 %)
26,5 (69,3 %) 13,2
(39,2 %)
Změna nezánětlivých -lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
40,5b
(68,3 %)
40,0 (68,0 %) 19,7
(37,4 %)
MI = vícenásobná imputace; ITT = záměr léčit (Intent-to-treat)
a) Tato studie nebyla navržena ani vybavena tak, aby formálně porovnávala účinnost přípravku Epiduo
Forte s nižší silou přípravku s obsahem adapalenu 1 mg/g / benzoyl-peroxidu 25 mg/g, ani aby
porovnávala nižší sílu přípravku s obsahem adapalenu 1 mg/g / benzoyl-peroxidu 25 mg/g s vehikulem.
b) p<0,001 vs vehikulum

Výsledky analýz primární účinnosti u populace s těžkým akné jsou uvedeny v tabulce 3.


Tabulka 3: Klinická účinnost u pacientů s těžkou formou acne vulgaris (IGA = 4, MI, ITT
populace)

Parametry účinnosti Epiduo Forte
(n=106)
Adapalen 1 mg/g /
benzoyl-peroxid
25 mg/g gel
(n = 112)
Vehikulum gel
(n=34)
Míra úspěšnosti
(zlepšení minimálně o stupně a IGA "čistý" nebo
"téměř čistý")
31,9 %a 20,5 % 11,8 %
Změna zánětlivých lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
37,3b
(74,4 %)
30,2
(68 %)
14,3
(33,0 %)
Změna nezánětlivých -lézí,
Průměrné absolutní
(procentní) snížení
46,3b
(72,1 %)
43,9
(68,4 %)
17,8
(30,8 %)
MI = vícenásobná imputace; ITT = záměr léčit (Intent-to-treat)
a) p=0,029 vs. vehikulum
b) p<0,001 vs vehikulum

Adapalen 1 mg/g / benzoyl-peroxid 25 mg/g gel byl do této studie zařazen jako referenční terapie. U
subjektů hodnocených jako "středně těžké" (IGA stupeň 3) nevykazoval přípravek Epiduo Forte žádnou
výhodu v účinnosti ve srovnání s referenční terapií. V analýze u subjektů klasifikovaných jako "těžké"
(IGA stupně 4) dosáhl přípravek Epiduo Forte vyšší účinnosti oproti vehikulu s rozdílem léčby 20,1 %
(31,9 % vs 11,8 %; 95% CI: [6,0 %, 34,2 %)], p=0,029), zatímco referenční terapie nikoli (rozdíl léčby
oproti vehikulu 8,8 %).

Účinek přípravku Epiduo Forte na jizvy po akné byl zkoumán ve studii OSCAR. Jednalo se o
multicentrickou, randomizovanou, vůči zkoušejícímu zaslepenou, vehikulem kontrolovanou studii s
použitím intraindividuálního srovnání (pravá polovina obličeje vs. levá polovina obličeje), ve které byli
zkoumáni muži a ženy ve věku 16 až 35 let (n=67) se středně těžkým až těžkým acne vulgaris v obličeji,
s průměrným počtem 40 lézí akné (18 zánětlivých lézí, 22 nezánětlivých lézí) na každé straně. Naprostá
většina subjektů měla celkově středně těžké akné (93 %). Obě strany byly, co se týče lézí akné, dobře
vyvážené, závažnost jizev po akné byla 12 jizev na každé straně s většinou jizev o velikosti 2-4 mm.
Většina subjektů měla globálně mírnou závažnost jizev (63 %) a přibližně 30 % mělo středně závažné
jizvy.

Do této studie byli zařazeni muži nebo ženy ve věku 16 až 35 let včetně s fototypem kůže I až IV
podle Fitzpatrickovy stupnice.

Do studie byly zařazeny převážně ženy (65,7 %) a většina subjektů byla rasově zařazena do kategorie
bělochů (86,6 %) a zbytek Asijců (13,4 %), etnická příslušnost nebyla zachycena. Nejčastějšími fototypy
pleti byly II (47,8 %) a III (34,3 %), zbytek IV (13,4 %) a I (4,5 %).

Všichni způsobilí účastníci byli randomizováni k aplikaci přípravku Epiduo Forte na jednu polovinu
obličeje a vehikula na druhou polovinu obličeje, jednou denně na noc po dobu 24 týdnů. Primárním
cílovým ukazatelem účinnosti byl počet atrofických jizev po akné na každé polovině obličeje ve 24.
týdnu.

Analýza primárního cílového ukazatele ukázala, že farmakologická léčba snížila celkový počet jizev po
akné (viz tabulka 4).


Tabulka 4: Celkový počet jizev po akné (ITT/LOCF)

Jizvy po akné celkem
(ITT/LOCF)
Epiduo Forte
Vehikulum
Rozdíl v
léčbě
Statistický
výsledek
Průměr ± SD
Medián
(Q1, Q3)
(min, max)
9,5 ± 5,8,(6,0; 12,0)
(0, 27)
13,3 ± 7,13,(8,0; 19,0)
(0, 36)
-3,7 ± 4,-3,(-7,0; 0,0)
(-16, 3)
p<0,
Přípravek Epiduo Forte primárně redukoval jizvy o velikosti 2-4 mm (průměr Epiduo Forte 9,0 ± 5,4;
průměr vehilum 12,1 ± 7,0; průměrný rozdíl léčby oproti vehikulu -3,1 ± 4,1), zatímco redukce jizev o
velikosti > 4 mm byla menší (průměr Epiduo Forte 0,6 ± 0,8; průměr vehikulum 1,2 ± 1,9; průměrný
rozdíl léčby oproti vehikulu -0,6 ± 1,5).

Obrázek 1 ukazuje procentuální změnu celkového počtu atrofických jizev v jednotlivých návštěvách u
poloviny obličeje léčené přípravkem Epiduo Forte a u poloviny obličeje léčené vehikulem.


Obrázek 1 Procentuální změna proti výchozí hodnotě celkového počtu atrofických jizev

* nominální p-hodnota, neupravená pro vícenásobné testování