sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entecavir Auxilto 0,5 mg potahované tablety
Entecavir Auxilto 1 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg (jako entecavirum monohydricum).
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 68,18 mg laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg (jako entecavirum monohydricum).
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 136,37 mg laktosy.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Entecavir Auxilto 0,5 mg
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7,0 ± 0,2 mm, hladké po obou
stranách.

Entecavir Auxilto 1 mg
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8,9 ± 0,2 mm, s půlicí rýhou na
jedné straně, hladké na druhé straně.
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Léčba chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (viz bod 5.1) u dospělých pacientů s:
- kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými sérovými hladinami alaninaminotransferázy (ALT) a histologicky
prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou,
- dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.4).

Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy
s HBeAg-pozitivní a HBeAg-negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní
na lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

Pediatrická populace
Léčba chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do
18 let věku s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými známkami aktivní virové replikace
a s trvale zvýšenými hladinami ALT v séru, nebo s histologicky prokázaným středně těžkým až
těžkým zánětem a/nebo fibrózou. Ohledně rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz

body 4.2, 4.4 a 5.1.


4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy
Doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin (tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností
mutací rezistence na lamivudin [LVDr] (viz body 4.4 a 5.1)
Doporučená dávka u dospělých je 1 mg jednou denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny
před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být
dána přednost kombinaci entekaviru s dalším antivirovým přípravkem (který nevykazuje zkříženou
rezistenci ani s lamivudinem, ani s entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4).

Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg jednou
denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz
bod 5.2). Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
- u HBeAg-pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a ztráta HBV DNA s průkazem anti-HBe ve 2 vzorcích séra
po sobě odebraných v intervalu alespoň 3–6 měsíců) nebo do sérokonverze HBs nebo do ztráty
účinnosti (viz bod 4.4),
- u HBeAg-negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že pro pacienta je vhodné pokračovat v
odpovídající terapii.

Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirhózou se nedoporučuje léčbu
přerušovat.

Pediatrická populace
Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace je dostupný přípravek Entecavir Auxilto 0,5 mg
potahované tablety a pro dávky < 0,5 mg je k dispozici léčivý přípravek obsahující entekavir ve formě
perorálního roztoku.

Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pokyny pro pediatricku léčbu, včetně počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese prodlouženou léčbou musí být zváženy
oproti rizikům prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.

Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg-pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativním onemocněním.

Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta
jednou denně, s jídlem nebo bez něj. Perorální roztok má být dostupný pro pacienty s tělesnou
hmotností nižší než 32,6 kg.


Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální trvání léčby není známo. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
- U HBeAg-pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné hladiny HBV DNA a sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a detekce
anti-HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra v rozmezí alespoň 3–6 měsíců) nebo do
sérokonverze HBs nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hladiny ALT a HBV DNA v séru mají
být po ukončení léčby pravidelně sledovány (viz bod 4.4).
- U HBeAg-negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs
nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší pacienti
Není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování má být upraveno podle renální funkce
pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2).

Pohlaví a etnický původ
Není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnického původu.

Porucha funkce ledvin
Clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2). U pacientů s clearance
kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální peritoneální dialýze
(CAPD) je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky použitím entekaviru ve
formě perorálního roztoku, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok k dispozici, je
alternativně možná úprava dávky prodloužením intervalu mezi dávkami, jak je také uvedeno v tabulce.
Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost
nebyly klinicky hodnoceny. Proto je třeba pečlivě monitorovat virologickou odpověď.


Clearance kreatininu
(ml/min)
Dávkování entekaviru*
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy Lamivudin-refrakterní nebo
dekompenzované jaterní
onemocnění
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30–49 0,25 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 48 hodin

0,5 mg jednou denně
10–29 0,15 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
0,3 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
< hemodialýza nebo
CAPD**
0,05 mg jednou denně* NEBO
0,5 mg každých 5–7 dní
0,1 mg jednou denně * NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
* Pro dávky < 0,5 mg se doporučuje entekavir ve formě perorálního roztoku.
** Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání
Přípravek Entecavir Auxilto se užívá perorálně.



4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Navrhované úpravy
dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky
hodnocena. Proto je třeba pečlivě monitorovat virologickou odpověď.

Exacerbace hepatitidy
Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a jsou charakterizované přechodným
zvýšením hladin ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou hladiny ALT v séru u
některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hladiny HBV DNA klesají (viz bod 4.8). U pacientů
léčených entekavirem byl medián doby nástupu exacerbace při léčbě 4–5 týdnů. U pacientů s
kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hladin ALT v séru
doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
(viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hladinami HBV DNA a
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.

U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, byl medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23–24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg-negativních pacientů (viz bod
4.8). Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň
měsíců jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno
obnovení léčby hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním
U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním
skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C, byla v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními
funkcemi pozorována vyšší četnost závažných jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu).
Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové
acidózy a specifických renálních nežádoucích účinků, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho
důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány klinické a laboratorní parametry (viz také
body 4.8 a 5.1).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou
Při používání nukleosidových analog byly hlášeny případy výskytu laktátové acidózy (při absenci
hypoxemie), někdy fatální, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože
entekavir je nukleosidový analogon, nelze toto riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba
přerušit, jestliže se hladiny aminotransferáz rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie
nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat
benigní zažívací problémy, jako jsou nauzea, zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s
fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater/ steatózou jater, selháním ledvin a
vysokými hladinami laktátu v séru.
Při předepisování nukleosidových analog pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií,
hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost.
Tito pacienti musí být pozorně sledováni.

Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo
zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny
se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.


Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin
Mutace u HBV polymeráz, které kódují substituce podmiňující rezistenci na lamivudin, mohou vést k
následnému objevení sekundárních substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir
(ETVr). U malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184,
rtS202 nebo rtM250 byly přítomny na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na
lamivudin, je vyšší riziko rozvoje následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na
lamivudin. Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3, 4 a letech léčby ve studiích u lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%.
Virologická odpověď má být u populace refrakterní na lamivudin často sledována a mají být
prováděny příslušné testy na rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po týdnech léčby entekavirem má být zvážena modifikace léčby (viz body 4.5 a 5.1). Pokud se zahajuje
léčba u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace
entekaviru s dalším antivirotikem (které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s
entekavirem) před entekavirem v monoterapii.

Již přítomná rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto by u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin měl být upřednostněn entekavir v kombinaci s dalším antivirotikem (které nevykazuje
zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani entekavirem) před entekavirem v monoterapii.

Pediatrická populace
Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA < 50 IU/ml) u pediatrických pacientů s
výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml (viz bod 5.1). Entekavir má být podáván těmto
pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko pro dítě (např.
rezistence). Protože někteří pediatričtí pacienti mohou vyžadovat dlouhodobou nebo dokonce
celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviru na
budoucí možnosti léčby.

Příjemci transplantátů jater
U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je třeba před terapií
entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce (viz bod 5.2).

Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u pacientů souběžně infikovaných virem
hepatitidy C nebo D.

Pacienti souběžně infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)/HVB, kteří zároveň neužívají
antiretrovirovou léčbu
U pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří zároveň nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl
entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě chronické
hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu (HAART), se objevila
rezistence HIV (viz bod 5.1). Proto se entekavir nemá použít u pacientů souběžně infikovaných
HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV a pro toto
použití se nedoporučuje.

Pacienti souběžně infikovaní HIV/HVB, kteří zároveň užívají antiretrovirovou léčbu
Entekavir byl hodnocen u 68 dospělých se souběžnou infekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba
HAART obsahující lamivudin (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádná data ohledně účinnosti
entekaviru u HBeAg-negativních pacientů souběžně infikovaných HIV. Existují pouze omezená data
týkající se pacientů souběžně infikovaných HIV, kteří mají nízký počet CD4 buněk (< buněk/mm3).

Obecně
Pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko přenosu
HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.

Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje 68,18 mg laktosy v jedné 0,5mg tabletě nebo 136,37 mg laktosy v
jedné 1mg tabletě. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami (viz bod 5.2), souběžné podávání jiných léků
snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.

Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.

Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz bod
5.2). Není tedy pravděpodobné, že by při užívání entekaviru mohlo dojít k lékovým interakcím
zprostředkovaným cytochromem CYP450.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa, mají ženy ve fertilním
věku používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé. Entekavir nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Neexistují
žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je třeba podniknout
příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.

Kojení
Není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u
zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro
kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Entecavir Auxilto
přerušeno.

Fertilita
Toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy fertility
(viz bod 5.3).


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.



4.8 Nežádoucí účinky

a) Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy (9 %), únava (6 %), závratě (4 %) a nauzea (3 %). Během léčby entekavirem a po jejím
přerušení byla také hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a Popis vybraných nežádoucích
účinků).

b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir (n = 862) nebo lamivudin (n = 858) po
dobu až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byl bezpečnostní profil včetně abnormalit
laboratorních srovnatelný pro entekavir v dávce 0,5 mg denně (679 pacientů doposud neužívajících
nukleosidy HBeAg-pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnů), entekavir
v dávce 1 mg denně (183 pacientů refrakterních na lamivudin léčených po medián doby 69 týdnů) a
lamivudin.

Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

MedDRA třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému vzácné anafylaktoidní reakce
Psychiatrické poruchy časté insomnie
Poruchy nervového systému časté bolest hlavy, závratě,
somnolence
Gastrointestinální poruchy časté zvracení, průjem, nauzea,
dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest časté zvýšené hladiny
aminotransferáz
Poruchy kůže a podkožní tkáně méně časté vyrážka, alopecie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté únava

Byly hlášeny případy laktátové acidózy, často ve spojení s jaterní dekompenzací, dalšími závažnými
zdravotními stavy nebo expozicí lékům (viz bod 4.4).

Léčba trvající déle než 48 týdnů
Při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se neobjevily žádné nové bezpečnostní
signály.

c) Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormality laboratorních hodnot
V klinických studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 % zjištěny zvýšené hladiny
ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hladiny ALT na
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než
2násobek horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty

albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hladiny amylázy na více než 3násobek oproti
výchozí hodnotě u 2 % pacientů, hladiny lipázy o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 11 % a
počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4 % zjištěny zvýšené hladiny ALT
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hladiny ALT na více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek
horního limitu normálního rozmezí a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hladiny amylázy
zvýšené o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2 % pacientů, hladiny lipázy
zvýšené o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18 % a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < % pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby
Ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily hodnoty ALT v průběhu léčby
zvýšené na více než 10násobek horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Ve
studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily v průběhu léčby hodnoty ALT zvýšené na
více než 10násobek horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě
u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 11 % pacientů léčených lamivudinem. U pacientů
léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT v průběhu léčby objevilo s mediánem doby nástupu 4–týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení virové nálože o
≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje se po dobu léčby
pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili protivirovou léčbu hepatitidy B
včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří doposud neužívali nukleosidy,
se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6 % pacientů léčených entekavirem a u
10 % pacientů léčených lamivudinem (na více než 10násobek horního limitu normálního rozmezí a na
více než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední měření při
ukončení podávání léku]). Medián doby nástupu zvýšení hodnot ALT činil u pacientů léčených
entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23–24 týdnů a 86 % (24/28) případů zvýšení hodnot
ALT bylo zaznamenáno u HBeAg-negativních pacientů. Ve studiích s pacienty refrakterními na
lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené hodnoty ALT
objevily u 11 % pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného lamivudinem během
sledování po léčbě.

V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.

d) Pediatrická populace

Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 (studie
028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se 195 HBeAg- pozitivními
pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem s mediánem doby léčby
99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstoupili léčbu entekavirem,
byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých (viz Přehled
bezpečnostního profilu a bod 5.1) s následující výjimkou u pediatrických pacientů:
• velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.

e) Další zvláštní populace

Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovir

dipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky, zmíněnými v bodě
Tabulkový přehled nežádoucích účinků, byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve
studii byl 23 % (23/102) a případy úmrtí souvisely obecně s onemocněním jater, podle očekávání v
této populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102).
Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí %. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků (viz bod 4.4)

Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozmezí ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
na více než 2násobek horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí
hodnotě. Hladinyy albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hladiny lipázy vyšší než
3násobek výchozí hodnoty u 10 % a trombocyty < 50 000/mm3 u 20 % pacientů.

Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí
Bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří
byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie), podobný
bezpečnostnímu profilu pacientů s monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).

Pohlaví/věk
V bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím (≈ 25 % žen v klinických studiích)
nebo věkem (≈ 5 % pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy,
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku
Entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je účinně fosforylován na
aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin. Kompeticí s přirozeným
substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: (1)

10
priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního řetězce DNA z pregenomové
messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir-TP Ki pro polymerázu HBV
DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA polymeráz α, β a δ s
hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru nemělo žádné relevantní
nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v buňkách HepG2 (Ki > μM).

Antivirový účinek
Entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV syntézu HBV DNA
(snížení o 50 %, EC50) při koncentraci 0,004 μM. Medián hodnoty EC50 pro entekavir proti LVDr
HBV (rtL180M a rtM204V) byl 0,026 μM (rozsah 0,010–0,059 μM).
Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně citlivé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metodických podmínek dosáhla hodnot EC50 v rozmezí od 0,026 do > 10 μM; nižší
hodnoty EC50 byly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu.
V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což
potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V
substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).

U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozmezí
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře
Ve srovnání s divokým typem HBV vykazují LVDr viry obsahující substituce rtM204V a rtL180M v
reverzní transkriptáze 8násobně nižší citlivost na entekavir. Inkorporace dalších změn ETVr
aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce
pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo
rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16–741krát ve srovnání s divokým typem
viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se substitucí
aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir.
ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 samotné měly pouze mírný vliv na citlivost na
entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než 1 000 sekvenovaných
vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV
reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost
Prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovědí
po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež zahrnovaly 1 633 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a kompenzovaným jaterním
onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v aktivně kontrolované klinické
studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním onemocněním a v klinické
studii u 68 pacientů souběžně infikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpovědi pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
(cirhóza) byly srovnatelné s celkovými odpověďmi u všech měřených parametrů účinnosti (všichni
pacienti měli kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre
nekrózy/zánětu (> 10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali
nukleosidy. Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9,0 logkopií/ml byly spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u
HBeAg-pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny
pacientů byla prokázána histologická a virologická odpověď na léčbu.

11

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy
Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV) s
lamivudinem (LVD) u HBeAg-pozitivních (022) a HBeAg-negativních (027) pacientů jsou uvedeny v
následující tabulce.

Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg-pozitivní
(studie 022)
HBeAg-negativní
(studie 027)
ETV 0,5 mg
1× denně
LVD 100 mg
1× denně
ETV 0,5 mg
1× denně
LVD 100 mg
1× denně
n 314a 314a 296a 287a
Histologické zlepšeníb 72 %* 62 % 70 %* 61 %
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39 % 35 % 36 % 38 %
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8 % 10 % 12 % 15 %
n 354 355 325 Snížení virové nálože (log10 kopií/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,Nedetekovatelná HBV DNA (< kopií/ml podle PCR)c
67 %* 36 % 90 %* 72 %
Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) 68 %* 60 % 78 %* 71 %

Sérokonverze HBeAg 21 % 18 %
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s pacienty s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin (026), kdy u 85 % pacientů na začátku byly přítomny mutace LVDr, pacienti užívající
lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období (n = 141), nebo pokračovali v léčbě lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145).
Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg-pozitivní (studie 026)
ETV 1,0 mg
1× denně
LVD 100 mg
1× denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55 %* 28 %
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34 %* 16 %
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26 %
n 141 Snížení virové nálože (log10 kopií/ml)c -5,11* -0,Nedetekovatelná HBV DNA (< kopií/ml podle PCR)c
19 %* 1 %
Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) 61 %* 15 %

Sérokonverze HBeAg 8 % 3 %
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

12
Výsledky po 48 týdnech léčby
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA
< 0,7 mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg-pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát
ULN (u HBeAg-negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po
ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy
HBeAg-pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo kumulativní
četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace ALT, 31 % u
sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (5 % u ztráty HBsAg). U lamivudinu (n = 355)
činila kumulativní četnost odpovědí 39 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79 % u
normalizace ALT, 26 % u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (3 % u ztráty HBsAg).
Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo
81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo u 79 % pacientů léčených entekavirem a
u 68 % pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg-negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo kumulativní
četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace ALT oproti
77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených
lamivudinem (n = 313).
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96 % pacientů léčených entekavirem a 64 % pacientů léčených
lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT (≤ 1krát
ULN) došlo při ukončení léčby u 27 % pacientů léčených entekavirem a 21 % pacientů léčených
lamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73 % (68/93)
respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % (131/286) respondentů
léčených entekavirem oproti 31 % (79/253) respondentů léčených lamivudinem. Během 48 týdnů
sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií (HBeAg-pozitivní) a 027 (HBeAg-negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující
studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná expozice
177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby trvání 29 týdnů). Z
těchto pacientů 55/57 (96 %) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a
50/57 (88 %) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou
skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58 %) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s
pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení
(medián snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,5 bodu). V čase dlouhodobé biopsie měli všichni
pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86 %) pacientů mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN.
Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg-pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní
četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17 % u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 40 % pacientů při
ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo při
ukončení léčby u 81 % pacientů.

13

Věk/pohlaví
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25 % žen v klinických
studiích) nebo věk (≈ 5 % pacientů starších než 65 let).

Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem (ETV, n = 6 216) nebo jiné standardní léčby nukleosidovými kyselinami HBV
(non-ETV) (n = 6 162) po dobu až 10 let u subjektů s chronickou infekcí HBV (CHB). Hlavními
hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů (kombinovaný
počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCC), progrese onemocnění HBV související s
játry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů (ETV n = 331, bez ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]) nebo individuálním koncovým
ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC (ETV n = 95, bez ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]).
Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg-pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a
projevy jaterní dekompenzace definovanými jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg
jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo
byli předléčeni (s vyloučením předchozí léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-
disoproxil-fumarátem). Na počátku měli pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich
bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver
Disease) byla 16,23. Průměrná hodnota HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a
průměrná hodnota ALT v séru byla 100 U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg-pozitivních a 35 % pacientů
mělo na začátku substituce LVDr.
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:

24. týden 48. týden
ETV
mg
1× denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1× denně
ETV
mg
1× denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1× denně
n 100 91 100 HBV DNAa
Pod hranicí detekovatelnosti (49%* 16% 57%* 20%
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
(log10 kopií/ml)c
-4,48* -3,40 -4,66 -3,Stálé nebo zlepšené CTP skóreb,d 66% 71% 61% 67%
MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotěc,e

-2,
-0,
-2,
-1,Ztráta HBsAgb 1% 0 5% Normalizacef

14
ALT (≤1 X ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albumin (≥1 X LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubin (≤1 X ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Protrombinový čas (≤1 X ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopií/ml).
b NC=F (noncompleters = failure) - pacient, který nedokončil studii = selhání léčby, v důsledku
ukončení léčby před týdnem analýzy z důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí
účinky, noncompliance/ztráta sledování; počítá se jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))
c NC=M (noncompleters = missing) - pacient, který nedokončil studii = ztracený
d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0,ULN = horní limit normálního rozmezí, LLN = dolní limit normálního rozmezí.

Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli, co nastalo dříve) byl
srovnatelný v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených
entekavirem 23 % (23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a
kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89).
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu. Ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV souběžně infikovaní pacienti, kteří zároveň užívají HAART
Studie 038 zahrnovala 67 pacientů HBeAg-pozitivních a 1 pacienta HBeAg-negativního souběžně
infikovaných HIV. Pacienti měli stabilně kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem
viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin
nebo tenofovir disoproxil-fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby
předchozí léčby lamivudinem 4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo
počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3). Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli
zařazeni do skupiny, která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n =
17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali
entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v
porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml). U pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené
entekavirem, bylo snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u
37 % pacientů s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k
sérokonverzi HBeAg.

Pacienti souběžně infikovaní HIV/HVB, kteří zároveň neužívají HAART
Entekavir nebyl hodnocen u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří zároveň nedostávali
účinnou léčbu HIV. U pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v
monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V některých případech byla
pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci režimů HAART, které mohou
pacienti užívat později. Proto se nemá entekavir za těchto podmínek užívat kvůli možnému rozvoji
rezistence na léčbu infekce HIV (viz bod 4.4).

Pacienti po transplantaci jater
Bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u
65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací chronické infekce HBV a kteří
měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml (přibližně 1000 kopií/ml). Studovanou
populaci tvořilo 82 % mužů, 39 % bělochů a 37 % Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89 % pacientů
bylo v době transplantace HBeAg-negativních. Z 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost
(dostávali entekavir po dobu alespoň 1 měsíce) 60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin (HBIg)
proti hepatitidě B jako součást potransplantační profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu
HBIg více než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci nenastal u žádného z 55 sledovaných případů

15
virologický relaps HBV [definovaný jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně 300 kopií/ml)] a ani u
zbývajících 6 pacientů nebyl v době hodnocení virologický relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po
transplantaci HBsAg-negativních, 2 z nich se později stali HBsAg-pozitivními navzdory
nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml). Ćetnost výskytu a povaha nežádoucích účinků v této
studii byly v souladu s tím, co se u pacientů po transplantaci jater očekávalo, a v souladu se známým
bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace
Studie 189 je studie účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících dosud neléčených
nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B, kompenzovaným
onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, první skupina užívala
zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den (N = 120) a druhá skupina užívala
placebo (N = 60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až 6 let, > 6 až 12 let, a > 12 až < let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi oběma léčebnými
rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla průměrná HBV DNA 8,log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v této studii. Výsledky hlavních
parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce níže.

Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml a
sérokonverze HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/mLa 49,2% 64,2% 3,3%
sérokonverze HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
ALT normalizacea 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA < 8 log10IU/ml
82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31)
Výchozí HBV DNA
≥ 8 log10 IU/ml
28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29)
a NC=F (pacient s nedokončenou léčbou = selhání)
* Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli
pro 2. rok trvání studie převedeni do otevřené studie s entekavirem; proto jsou dostupná
randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií (028 a
189) u HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí
HBV. Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce
a u 180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů (1,1% kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).

Klinická rezistence u dospělých
U pacientů v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,5 mg (dosud neléčených
nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých byla v průběhu léčby, v nebo po
24. týdnu, měřena PCR HBV DNA, byla monitorována rezistence.
Do konce 240. týdne byl ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy identifikován
genotypový důkaz ETVr substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 u 3 pacientů léčených entekavirem
a u 2 z nich došlo k virologickému průlomu (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v

16
přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).

Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby
nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčení a monitorovaní na
rezistencib
663 278 149 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 1 1 1 0 - genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd
0 1 0 Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 0,%
0,%
1,2% 1,2% % - genotypové ETVrc s virologickým
průlomem
0,%
0,%
0,8% 0,8% % a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů ve 3. roce a u všech
pacientů ve 4.-5. roce a kombinovanou léčbu entekavir/lamivudin (následovanou dlouhodobou
terapií entekavirem) po dobu (medián) 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3. roce a po dobu týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4. roce klinické studie.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu
léčby až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), po 102. týdnu až do
156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok), nebo po 204. týdnu až do 252. týdne
(5. rok).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními
nebo na konci otevřeného časového bodu.

ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku
sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a
monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že tyto mohou v malém počtu existovat již před léčbou entekavirem.
Až do konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z
10 pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do
konce 240. týdne shrnuje tabulka.

Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem


Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypovou ETVrc 11 12 16 6
17
- genotypovou ETVrc s
virologickým průlomemd
2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd
1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavirem-lamivudinem (po které následovala
dlouhodobá terapie entekavirem) pro medián 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3. roce, medián týdnů u 10 z 52 pacientů ve 4. roce a po 16 týdnech u 1 z 33 pacientů v 5. roce klinické studie.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu léčby
až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok 2), anebo po 102. týdnu až do
156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok) nebo po 204. týdnu až do 252. týdne
(5. rok).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními
nebo na konci otevřeného časového bodu.
e ETVr objevená ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
(9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru
genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8% během 5 let sledování) než
měla celá studovaná populace (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV DNA
<104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti,
kteří toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).

Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované analýze údajů rezistence na entekavir po
schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem vznikající rezistence na entekavir související
se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti
rezistence na lamivudin související se substitucemi rtL180M a rtM204V.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje mezi 0,5–1,hodinou. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné
formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70 %. Po opakovaných dávkách v
rozmezí od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce.
Ustálený stav je dosažen za 6–10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací. Cmax a
Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u
dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy
vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků)
nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1–1,5 hodiny po
jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44–46 % a snížení AUC 18–20 %. Nižší hodnoty
Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, považovány za
klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin (viz bod
4.2).

Distribuce
Odhadovaný distribuční objem je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.

18
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13 %.

Biotransformace
Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450. Po podání 14C-
entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno jen menší
množství metabolitů fáze II, konjugátů glukuronidů a sulfátů.

Eliminace
Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je v ustáleném stavu zjištěno zhruba 75 %
dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se v rozmezí od do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí.
Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s
terminálním eliminačním poločasem ≈ 128–149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byly
podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin
Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v délce 4 hodin bylo
odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika entekaviru po
jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem hepatitidy B) je uvedena v
následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)
Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50; ≤ Středně
těžká
porucha
30-Těžká
porucha
20-< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
8,(30,7)
10,(37,2)
10,(22,7)
15,(33,8)
15,(56,4)
16,(29,7)
AUC(0-T)
(ng·h /ml)
(CV)
27,
(25,6)
51,
(22,8)
69,
(22,7)
145,
(31,5)
233,
(28,4)
221,
(11,6)
CLR
(ml/min)
(SD)
383,
(101,8)
197,
(78,1)
135,
(31,6)
40,
(10,1)
NA NA
CLT/F
(ml/min)
(SD)
588,
(153,7)
309,
(62,6)
226,
(60,1)
100,
(29,1)
50,
(16,5)
35,
(19,6)

Po transplantaci jater
Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při stabilní dávce
cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) ≈ 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s normální
funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru (viz bod
4.4).

Pohlaví
AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a ženskými
subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.


19
Starší pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších subjektů ve věku od do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s mladými subjekty ve věku od do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů 25 let). AUC byla u starších pacientů o
29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5%
vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do
75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost
Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor významně
ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty, protože v
ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace
Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u 24 pediatrických
subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve věku od 2 do <
18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosud neléčených
nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg
byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax,
AUC(0-24) a Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml; 18,33 ng h/ml resp. 0,28 ng/ml.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo
pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním u jiných živočišných druhů včetně opic, jimž byl
entekavir podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny (seminiferósní tubulární degenerace) byly patrné při toxikologických
studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.
V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích samic potkanů a králíků, jimž byl podán entekavir, odpovídaly hladiny s nulovým efektem
na embryotoxicitu nebo mateřskou toxicitu expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při
vysoké expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita (resorpce), nižší tělesná
hmotnost plodu, malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratle, hrudní kost a články prstů) a
nadbytečné lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální
toxicita (resorpce), snížená osifikace (jazylka) a vyšší incidence 13. žebra. Při peri-postnatální studii
na potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž
byl entekavir podáván březím a laktujícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální
expozice entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván
entekavir 4. až 80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období
zotavování (110. - 114. den po narození), ale ne v průběhu podávání přípravku v daném období, a to s
AUC hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní
dávkou. Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky
nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA u potkanů byly negativní. Entekavir byl při koncentracích
značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro kultury lidských
lymfocytů.

20

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních
samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon typ B (E 1202)
Magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry YS-1-7003 bílá [sestávající z makrogolu 400, polysorbátu 80, hypromelosy
2910/3, hypromelosy 2910/6 a oxidu titaničitého (E 171)]

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna krabička obsahuje:
• 30 potahovaných tablet v OPA/Al/PVC-Al blistrech, nebo
• 90 potahovaných tablet v OPA/Al/PVC-Al blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Auxilto Healthcare s.r.o.
Bucharova 2657/12, Stodůlky
158 00 Praha 5

21
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Entecavir Auxilto 0,5 mg potahované tablety: 42/072/21-C
Entecavir Auxilto 1 mg potahované tablety: 42/073/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 2.