Ecriten

Účinky jiných léků na sildenafil
In vitro studie
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto isoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.
In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erytromycin, cimetidin). Ačkoli
nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití
sildenafilu s inhibitory CYP3A4 by měla být jako úvodní podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg dvakrát denně), což je vysoce
účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny
ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě
s význačným účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na
farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání
sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka
sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy saquinaviru (1200 mg třikrát denně), který je
inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax
sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu v plasmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku
saquinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo
itrakonazol, budou mít výraznější účinky.
Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerytromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erytromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182% (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl
prokázán účinek azitromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.
Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může
způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.
Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.
Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu,
pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin),
inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,
blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP(jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné
podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i
CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2krát denně) se sildenafilem v ustáleném stavu
(80 mg 3krát denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném
podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických
koncentrací sildenafilu.
Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky
In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-(IC50>150 μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených
dávkách není pravděpodobné, že by přípravek Ecriten změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.
Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. teofylin nebo dipyridamol.
In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli
stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg)
a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném
podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila
hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala
závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.
Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg)
s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).
U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud
průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.
Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory,
blokátory receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně
účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se
neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání
s nemocnými užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg)
současně podáván s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického
krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo
mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly
pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).
Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
saquinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.
U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu
(80 mg 3krát denně) a bosentanu (125 mg 2krát denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a
42% nárůst Cmax bosentanu.

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s
hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.