Dracenax

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a
příbuzná léčiva: inhibitory aromatasy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní
terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou
odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na
nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem
konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové
tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem
podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních,
ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg
poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, respektive 78 %.
Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95 % proti výchozí
hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron-
sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese
estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze
nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg
nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-
deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH
stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a
kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a
testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg;
0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních
pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy
estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly
ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem
vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-



BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z
následujících skupin léčby:
A. tamoxifen po dobu 5 let;
B. letrozolem po dobu 5 let;
C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;
D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do
výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS),
přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do
recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z
ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu
sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)
Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=Tamoxifen
N=4007
HR(95% CI)
P
Letrozol
N=Tamoxifen
N=4007
HR1 (95%
CI)
P
Přežití bez příznaků
onemocnění
(primární) - příhody
(definované
protokolem2)




0,81
(0,70, 0,93)
0,



0,(0,77, 0,96)
0,Celkové přežití
(sekundární)
Počet úmrtí
166 192 0,86 (0,70, 1,06) 330 374 0,87 (0,75, 1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez
předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu
v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je
uvedený v Tabulce 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití
při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)




Letrozol
N=Tamoxifen
N=Poměr rizik(95% CI)
Hodnota P
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární) 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,Období do výskytu vzdálených metastáz
(sekundární)
301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,Celkové přežití (sekundární) – úmrtí 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,74, 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70, 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální
karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez
předchozího výskytu karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýza sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování
tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS,
OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)


N Počet
událostíPoměr
rizika(97,5%
konfidenční
interval)
Cox model
hodnota P
[Letrozol→]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva
roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz
sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků
onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol →Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem DFS
(definice dle protokolu) 330 Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85, 1,27)
Letrozol →Tamoxifen TamoxifenPočet pacientů 1540 Počet pacientek s příhodami DFS
(definice dle protokolu) 330



Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75, 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem
v roce 2005

Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po
dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4)
v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s
tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby
osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila
během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni
s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
5100 žen v postmenopauze s receptor-pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které
dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem
nebo placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a
nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního
karcinomu prsu.
První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl:
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v
rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 %
vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza
zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu
byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.





Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)
Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsíců
Letrozol N=2582 Placebo N=HR
(95% CI)Hodnota
P
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI)Hodnota
P
Přežití bez příznaků onemocnění3
Příhody 92 (3,6 %) 155 (6,0 %)
0,58
(0,45, 0,76)
0,(8,1 %)
(11,1 %)
0,(0,63, 0,89)
4letý poměr DFS
94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,62 (0,49, 0,78) 344 (13,3 %) 402 (15,5 %) 0,89 (0,77, 1,03)
5letý poměr DFS 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,61 (0,44, 0,84) 142 (5,5 %) 169 (6,5 %) 0,88 (0,70, 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,82 (0,56, 1,19) 236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,13 (0,95, 1,36)
Úmrtí4 -- -- --

(9,1 %)

(6,6 %)

0,(0,64, 0,96)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1 551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %
těch, které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v
mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjejí převod podle principů ITT.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy
nebo kontraletarální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).





V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v
rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu
náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg
s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U
907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol N=453 Tamoxifen N=Doba do
progrese
onemocnění
Medián
(95% CI pro medián)

9,4 měsíce
(8,9, 11,6 měsíce)
6,0 měsíců
(5,4, 6,3 měsíce)

Poměr rizik (HR)
(95% CI pro HR)
P
0,(0,62, 0,83)
<0,Míra
objektivní
odpovědi
(ORR)
CR+PR
145 (32%) 95 (21%)
(95% CI pro míru) (28, 36%) (17, 25%)

Poměr pravděpodobnosti
(95% CI pro poměr
pravděpodobnosti)
P
1,(1,32, 2,40)

0,




Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle
na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně
delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a
medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
virtuálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby
přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky
nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena
zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-
acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve
léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná.
Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem
byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby
do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v
parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p =
0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.