Dolyxan

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva. Kód ATC: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Slabě
inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny
serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech mozku zvířat.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v několika preklinických modelech neuropatické a zánětlivé bolesti a
oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek duloxetinu na
bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Depresivní porucha: Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů
(1 285 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu při
doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních
dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných
akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre 17položkové
Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-D) (včetně
emočních a somatických symptomů deprese). Výskyt odpovědi na léčbu a remise byl také statisticky
významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů zahrnutých do
pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D>25).

Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem v dávce 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázal statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle studie
- v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího
6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní depresivní
poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší (p<0,001) období
bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí otevřené (open-label) terapie
duloxetinem (28 až 34 týdnů) v dávce od 60 do 120 mg/den. V průběhu 52 týdenní dvojitě zaslepené
placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u 14,4 % pacientů léčených duloxetinem a
u 33,1 % pacientů léčených placebem (p<0,001).

Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu v dávce 60 mg jednou denně u starších

pacientů s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-D17 u
pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně byla
u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající se
podání maximální dávky (120 mg denně) starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této populace
nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha: Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem ve
všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem
kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou
poruchou.

Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřenou zlepšením celkového skóre na
škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového funkčního narušení škály SDS
(Sheehan Disability Scale). Výskyty odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší u duloxetinu ve srovnání
s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal srovnatelné
výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu duloxetinem
randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin
v dávce 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky významnou převahu nad placebem
(p<0,001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu v následujícím 6měsíčním
dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.

Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (>65 let) s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky významné
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými
placebem. Účinnost a bezpečnost duloxetinu v dávce 30-120 mg jednou denně u starších pacientů s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými
pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg denně) jsou omezené
a z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest: Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl
stanoven ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních
klinických studiích s fixní dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí trvající
minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostická kritéria depresivní poruchy byli ze studie vyloučeni.
Primárním parametrem byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a
zapisována pacientem v denním diáři na 11 bodové Likertově stupnici.

Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin v dávce 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl ve
střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 % bylo
zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s placebem.
Odpovídající počty pro snížení bolesti minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické odpovědi
(zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta v průběhu léčby
vyskytla ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla klinická odpověď pozorována u 47 %
pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů dostávajících placebo. Výskyt klinické odpovědi u pacientů
s ospalostí byl 60 % u pacientů léčených duloxetinem a 30 % u pacientů léčených placebem. U pacientů, u
kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této úrovně
v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na 8týdenní
akutní léčbu duloxetinem v dávce 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno změnou

průměrné 24hodinové bolesti na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších než 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty s
depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní fázi v délce
10 týdnů s placebem a s aktivní látkou (fluoxetin) následovanou šestiměsíční pokračující léčbou s aktivní
kontrolou. Ani u duloxetinu (30-120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou (fluoxetin 20-40 mg)
nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve
změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení
léčby pro nežádoucí příhody bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími
fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování
(duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Během celého 36týdenního trvání
studie se u 6 z 333 pacientů randomizovaných na začátku k léčbě duloxetinem a 3 z 225 pacientů
randomizovaných k léčbě fluoxetinem objevilo suicidální chování (incidence upravená na expozici 0,případu na pacienta a rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Navíc jeden pacient, který byl převeden z
placeba na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u 272 pacientů
ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní placebem
kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii bylo použito
flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou denně na vyšší dávky
(maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení
příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre závažnosti pro generalizovanou
úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno. V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly
mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby
z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů, kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby
placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během pokračovací léčby k výskytu suicidálního
chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny
(viz též body 4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární účinnosti
skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této populaci
pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie s
duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,53 roku) s JPFS.
Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti randomizováni do skupiny
s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem. Nebyla prokázána účinnost
duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření cílového parametru průměrného
skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední změna z výchozí hodnoty průměrného
skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po 13 týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v
porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z
této studie jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, léčbě generalizované
úzkostné poruchy a léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.