Dinutuximab beta apeiron

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX
Mechanismus účinku
Dinutuximab beta je chimerická monoklonální protilátka třídy IgG1, která se zaměřuje konkrétně na
karbohydrátovou doménu disialogangliosidu 2 exprimována.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že dinutuximab beta váže buněčné linie neuroblastomu, které exprimují GDa indukují jednak komplementem zprostředkovanou cytotoxicitu CDCcell-mediated cytoxicity – ADCCvčetně buněk periferní krve obsahujících jádro a granulocytů od normálních lidských dárců,
zprostředkovává dinutuximab beta lýzu buněčných linií lidského neuroblastomu a melanomu, a to v
závislosti na podávané dávce. Ve studiích in vivo se navíc prokázalo, že dinutuximab beta by mohl
potlačovat metastázy v játrech v syngenním modelu jaterních metastáz u myší.

Neurotoxicita spojená s dinutuximabem beta je pravděpodobně výsledkem indukce mechanické
alodynie, která může být zprostředkována reaktivitou přípravku s antigenem GD2, jenž se nachází na
povrchu periferních nervových vláken a myelinu.

Klinická účinnost
Účinnost dinutuximabu beta byla hodnocena v randomizované kontrolované studii, která srovnávala
aplikaci tohoto přípravku spolu s IL-2 a bez IL-2 v rámci léčby první linie u pacientů s vysoce
rizikovým neuroblastomem, a ve dvou studiích s jednou skupinou pacientů s relabujícím/refrakterním
onemocněním.

Relabující nebo refrakterní pacienti
V rámci programu, ve kterém byl přípravek podáván z humánních důvodů compassionate usepomocí kontinuální 10denní intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu současně se
subkutánně podávaným IL-2 následovalo perorální podání isotretinoinu Stejný léčebný režim byl použit i ve studii II. fáze
Celkem mělo z těchto 98 pacientů 40 primární refrakterní neuroblastom, 49 relabující neuroblastom a
dalších 9 pacientů bylo zařazeno po terapii první linie. Jednalo se o 61 chlapců a 37 dívek ve věku od do 26 let amplifikace MYCN chybělapřičemž medián doby od diagnózy do prvního relapsu činil přibližně 14 měsíců. Léčba onemocnění před
imunoterapií zahrnovala intenzivní chemoterapii, po níž následovala transplantace autologních
kmenových buněk, radioterapie a chirurgický zákrok. Při zahrnutí do studie mělo 72 pacientů
měřitelnou chorobu a u 26 pacientů nebylo možné onemocnění zjistit.

Míra přežití typy onemocnění. Celková míra reakce prokázaným onemocněním při zařazení do studie byla 36 % příznivější u pacientů s refrakterním onemocněním onemocněním
Tabulka 1: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití u pacientů s relabujícím nebo
refrakterním onemocněním
1. studiePřežití bez
příznaků
onemocnění
&HONRYiS
HåLWt
rokroky 
Pacienti první linie, jimž byly transplantovány autologní kmenové buňky
Do 3. studie byli pacienti s vysoce rizikovým neuroblastomem zařazeni po aplikaci indukční
chemoterapie, u nichž bylo dosaženo alespoň částečné reakce, a po myeloablativní terapii a
transplantaci kmenových buněk. Pacienti s progresivním onemocněním byli ze studie vyloučeni.
Dinutuximab beta se podával v dávce 20 mg/m2/den po dobu 5 po sobě následujících dní, která byla
aplikována formou 8hodinové intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu, v kombinaci s
isotretinoinem a buď spolu se subkutánně podávaným IL-2 ve stejných dávkách jako v předchozích
studiích, nebo bez něj.

Celkem bylo v rámci studie randomizováno 370 pacientů, kterým byla aplikována léčba. Z těchto
pacientů bylo 64 % chlapců a 36 % dívek, přičemž medián věku činil 3 roky pacientů mělo tumor ve 4. stadiu, přičemž amplifikace MYCN byla hlášena u 44 % případů. Hlavním
parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příznaků onemocnění, vedlejším parametrem byla celková
míra přežití. Hodnoty přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití jsou uvedeny v
tabulkách č. 2 a 3 podle průkazu onemocnění při vstupním vyšetření.

U pacientů bez průkazu onemocnění při vstupním vyšetření nevedlo přidání IL-2 k lepším hodnotám
přežití bez příznaků onemocnění ani celkové míry přežití.

Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u
pacientů bez prokázaného onemocnění při vstupním vyšetření Účinnost
bez ILns ILnPřežití bez
příznaků
onemocnění
 %
[67; 84]
67 %
[57; 75]
62 %
[51; 71]
73 %
[63; 80]
70 %
[60; 77]
66 %
[56; 75]
Celková míra
přežití
89 %
[81; 94]
78 %
[68; 85]
71 %
[60; 80]
89 %
[81; 93]
78 %
[68; 85]
72 %
[61; 80]

Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u
pacientů s prokázaným onemocněním při vstupním vyšetření Účinnost
bez ILns ILnrok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky
Přežití bez
příznaků
onemocnění
 %
[55; 76]
58 %
[45; 69]
46 %
[33; 58]
72 %
[60; 81]
62 %
[49; 72]
54 %
[41; 65]
Celková míra
přežití 
83[72; 90] 
73[61; 82] 
54[40; 66] 
86[75; 92] 
71[58; 80] 
63[50; 74] 
 
Imunogenita
Ve 3 klinických studiích byl výskyt tvorby protilátek proti léčivu léčby proběhla alespoň jedna ADA odpověď. Aktivita neutralizačních protilátek byla zaznamenána
u 63,5 % koncentrace dinutuximabu beta se zvyšujícím se titrem ADA subjektů farmakodynamickou odpověď. Na základě dostupných údajů není možné určit kvantitativní souvislost
mezi titrem ADA a dopadem na účinnost.

Nebyly zaznamenány žádné jasné souvislosti mezi odpovědí ADA a relevantními vybranými
událostmi týkajícími se bezpečnosti.

Z hlediska účinnosti a bezpečnosti není důvod upravovat nebo ukončovat léčbu na základě
naměřených odpovědí ADA.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Qarziba u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u neuroblastomu u pediatrické populace viz bod 4.2
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento
souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.