Dimethyl fumarate teva

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derivedt 2
Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém

Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a
imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit
dimethyl-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování
proinflamatorních cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci
klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí
down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů antiinflamatorním cytokinům mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III DEFINE, CONFIRM a ENDORSEfumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během
prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří
ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot 910 buněk/mm3
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení baseline, RBLfumarátem. Odhadované podíly pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou lymfopenií při RBL,
zotavujících se na úroveň LLN tabulkách 1, 2 a 3 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova
vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥
910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení


Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s mírnou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení dlouhotrvající závažnou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s mírnou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně závažnou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se středně
závažnou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se závažnou lymfopenií
při výchozí hodnotě zotavení dlouhotrvající závažnou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se závažnou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie studie CONFIRM se 1 417 pacienty
Účinnost došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v
průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí nejméně jednu gadolinium enhancující lézi jako referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo ≥
relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo ≥
relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze lézí 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů letech léčby.

ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve studii
CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % přípravku glatiramer-acetátu.

Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer -
acetát
Klinické cílové parametry Počet pacientůRoční výskyt relapsůPoměr výskytu 
⠀⠀〬㌷㬀‰ⰶ㄀⠀〬㐲㬀‰ⰷ㐀〬⠀〬㔵㬀‰ⰹPočet relabujícíchPoměr rizik ⠀⠀〬㐰㬀‰ⰶ㘀⠀〬㔱㬀‰ⰸ㘀〬⠀〬㔵㬀‰ⰹPodíl pacientů灲〬postižení v průběhu
12 týdnů
Poměr rizik 0, 0,0,Podíl pacientů s
prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 WêGQ
$
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
3RP
U 0, 0,0,MR cílové parametry 3RþHWQRY
v průběhu ᆭⰵ 
⠀㜬〩 
㌬⠀ㄬ〩⨪⨀ 
⠀㔬⠀㤬㘀 
⠀㌬〩⨪⨀ 
Průměrný poměr⠀⠀〬㄰㬀‰ⰲ⠀〬〬㐶 
⠀〬㌳㬀‰ⰶPrůměrný 䜀搠ㄬ⠀〩 
〬㄀ 
⠀〩⨪⨀ 
⠀〬〩 
〬㔀 
⠀〬〩⨪⨀ 
〬⠀〬〩⨪ 
Poměr šancí ⠀⠀〬〵㬀‰ⰲ⠀〬〬⠀〬Průměrný 㔬⠀⠀ㄬ〩⨪⨀ 
㠬㄀ 
⠀㐬〩 
㌬⠀ㄬ〩⨪⨀ 
㐬㔀 
⠀Průměrný poměr⠀⠀〬⠀〬〬㔹 
⠀〬㐲㬀‰ⰸléčebného záměru*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie 736 vhodných pacientů s RR RS z pivotních studií bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla
přibližně polovina dimethyl-fumarátem 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni
placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii
ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až
12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem
240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 upravená hodnota ARR snížila z 0,330 0,149
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční trvalá progrese postiženídimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným
zvýšením průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR 752 pacientů, kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRMvětšina pacientů upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení
progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita
onemocnění definována následovně:
- Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku - Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních
lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety DEFINE; n=141 v CONFIRM
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno
do skupiny užívající dimethyl-fumarát nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96. týdnu. Hlavním
sekundárním cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí
na MRI mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem
naplánované potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem nově se zvětšujících lézí T2 na MRI v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 %
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný
počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený
podle výchozího počtu lézí T2 a věku pomocí MRI
Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve pozorovaným
u dospělých pacientů