Dimethyl fumarate mylan

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derived 2antioxidačních genů

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu,
významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty u předklinických modelů. V rámci klinických studií s pacienty
s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace proinflamatorních
skupin cytokinů fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v mnohočetných modelech inflamatorního
a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě dimethyl-fumarátem ke snížení počtu lymfocytů
v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným
dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem
s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot obnovení počtu lymfocytů na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení RBLOdhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na
úroveň LLN bodovými intervaly spolehlivosti Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení

Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou lymfopenií.


Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení s dlouhotrvající těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy trvající, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie [Studie 1 formami onemocnění.

Účinnost na Kurtzkeho Rozšířené škále míry postižení alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu
týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí jednu gadolinium enhancující lézi lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použitareferenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 28 % mělo
≥2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MRI
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6,0 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 32 % mělo
≥2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MRI
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po dvou
letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla
hodnota roční frekvence relapsů
Roční frekvence relapsů při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve
studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % dokumentací glatiramer-acetátu.


Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové parametrya
Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
0, 0,0,Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik 0, 0,0,Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
12 týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik IS 0, 0,0,Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik IS 0,77
0,0,MRI cílové parametryb
Počet pacientů 165 152 144 147 Střední nových nebo nově se
zvětšujících T2 lézí
v průběhu 2 let
16,3,19,5,9,Průměrný poměr lézí
0, 0,0,Střední Gd lézí po 2 letech
1,0,2,0,0,Poměr šancí 0, 0,0,Střední nových Thypointenzních lézí
v průběhu 2 let
5,2,8,3,4,Průměrný poměr lézí
0, 0,0,
aVšechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat léčebného záměru*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie 736 vhodných pacientů s RRMS z pivotních studií bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRMS. Z 1 736 pacientů byla
přibližně polovina dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve
léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii
ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až
12 let.


Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem v
dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech
studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 a 0,141 upravená hodnota ARR snížila z 0,330 0,149
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční trvalá progrese postiženídimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením
průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MRI kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MRI studií DEFINE a CONFIRMnových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány shodné účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese
onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na charakter studií byla vysoká aktivita onemocnění
definována následovně:
- Pacienti se dvěma nebo více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MRI
mozku - Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň 1 relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na
MRI mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před 2 lety studii DEFINE; n = 141 ve studii CONFIRM
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát i.m. jednou týdněnebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním
cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI
mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované
potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem se zvětšujících lézí T2 na MRI v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových
nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle
výchozího počtu lézí T2 a věku byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podáván přípravek Tecfidera, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů