Dilatrend 25

Farmakokinetické interakce

Účinky karvedilolu na farmakokinetiku dalších léků
Karvedilol je substrát i inhibitor glykoproteinu P. Biodostupnost látek přenášených glykoproteinem P
proto může být při společném podávání s karvedilolem zvýšena. Kromě toho může být biodostupnost
karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.

Digoxin: V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána
zvýšená expozice digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány výrazně větší účinky než už žen. Při
zahájení, upravování nebo přerušení léčby karvedilolem se proto doporučuje monitorování hladin
digoxinu (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný vliv na digoxin podávaný intravenózně.

Cyklosporin a takrolimus: Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří
užívali cyklosporin perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení
užívání karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až
20 %. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce
dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava dávkování nutná. U těchto
pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám, ale může se na
ní podílet inhibice intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě
hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie
karvedilolem a vhodně upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu
není interakce očekávána. Dále existují důkazy, že CYP3A4 se účastní metabolismu karvedilolu.
Protože takrolimus je substrátem P-glykoproteinu a CYP3A4, může být prostřednictvím mechanismů
interakce jeho farmakokinetika ovlivněna i karvedilolem.

Účinky jiných léků a látek na farmakokinetiku karvedilolu
Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový
metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických
koncentrací R- a S-karvedilolu (viz bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých
osob jsou zaznamenány níže, avšak seznam není úplný.

Amiodaron: Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron a
desethylamiodaron inhibují oxidaci R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu
byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol a
amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v monoterapii. Účinky na S-
karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný inhibitor
CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování
aktivity blokády beta-adrenergních receptorů.

Rifampicin: Ve studii u 12 zdravých osob bylo zaznamenáno snížení expozice karvedilolu o přibližně
60 % při společném podávání s rifampicinem a snížení účinku karvedilolu na systolický krevní tlak.
Mechanismus této interakce není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P
rifampicinem. U pacientů léčených současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě
monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních receptorů.

Fluoxetin a paroxetin: V randomizované zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním vedlo
podání fluoxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, ke stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu se
77 % zvýšením průměrném AUC R enantiomeru a nestatisticky významnému 35% zvýšení AUC S
enantiomeru ve srovnání s placebovou skupinou. U nežádoucích účinků, krevního tlaku a tepové
frekvence však nebyl pozorován žádný rozdíl mezi léčenými skupinami. Účinek jednotlivé dávky
paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl hodnocen u 12 zdravých
subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení expozice R- a S-
karvedilolu nebyly u těchto zdravých subjektů zaznamenány žádné klinické účinky.

Klonidin: Společné podávání klonidinu s látkami s vlastnostmi β-blokátoru může zvýrazňovat jejich
účinky na snížení krevního tlaku a srdeční frekvence. Pokud je třeba ukončit souběžnou léčbu látkami
s vlastnostmi β-blokátoru a klonidinem, látka s vlastnostmi β-blokátoru se vysazuje první. Léčba
klonidinem může být poté ukončena o několik dní později pomocí postupného snižování dávky.

Cimetidin: Studie na 10 zdravých dobrovolnících prokázala, že souběžná medikace karvedilolu s
cimetidinem vedla k významnému 30% zvýšení AUC karvedilolu, zatímco maximální koncentrace se
nezměnila a jen mírně zpozdila. Kvůli zvýšení AUC pacienti mají být pečlivě sledováni během
prvních dnů kombinované léčby karvedilolem a cimetidinem.

Alkohol: Současná konzumace alkoholu může ovlivnit antihypertenzní účinek karvedilolu a způsobit
různé nežádoucí účinky. Ukázalo se, že příjem alkoholu má akutní hypotenzní účinky, které
pravděpodobně posilují snížení krevního tlaku způsobené karvedilolem. Protože je karvedilol jen málo
rozpustný ve vodě, ale je rozpustný v ethanolu, může přítomnost alkoholu ovlivnit rychlost a/nebo
rozsah střevní absorpce karvedilolu zvýšením jeho rozpustnosti. Dále se ukázalo, že karvedilol je
částečně metabolizován CYP2E1, což je enzym, o kterém je známo, že je indukován i inhibován
alkoholem.

Grapefruitový džus: Bylo prokázáno, že konzumace jedné dávky 300 ml grapefruitového džusu má za
následek 1,2násobné zvýšení AUC karvedilolu v porovnání s vodou. I když je klinický význam tohoto
pozorování nejasný, je vhodné, aby se pacienti vyhnuli souběžné konzumaci grapefruitového džusu,
dokud nebude prokázán stabilní vztah mezi dávkou a odpovědí.

Farmakodynamické interakce

Inzulín a perorální antidiabetika: Beta-blokátory mohou zvyšovat účinek inzulínu a perorálních
antidiabetik na snížení hladiny krevního cukru. Symptomy hypoglykemie mohou být maskované nebo
zeslabené (zvláště tachykardie). U pacientů léčených inzulínem nebo perorálními antidiabetiky se
proto doporučuje pravidelné sledování koncentrací krevní glukózy (viz bod 4.4).

Látky snižující množství katecholaminů: Pacienty užívající současně beta-blokátory a léky, které
mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin a inhibitory MAO) je třeba pečlivě sledovat
pro možné příznaky hypotenze a/nebo těžké bradykardie.

Digoxin: Kombinované užití beta-blokátorů a digoxinu může vyústit v aditivní prodloužení
atrioventrikulárního (AV) převodního času.

Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika: Při
současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo
antiarytmik I. třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen zřídka s hemodynamickou odezvou).
Při současném podávání karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení
vzruchu (vzácně s hemodynamickou odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být
karvedilol podáván perorálně společně s non-dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů
(verapamil nebo diltiazem), amiodaronem nebo jinými antiarytmiky, doporučuje se monitorování
EKG a krevního tlaku. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.

Antihypertenziva: Stejně jako ostatní beta-blokátory, může karvedilol zvyšovat účinek současně
užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfa1-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze
jako nežádoucí účinek.

Anestetika: Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu
negativně inotropnímu a hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID): Souběžné užívání NSAID a beta-blokátorů může vést ke zvýšení
krevního tlaku a poruše řízení krevního tlaku.

Beta-mimetika: Nekardioselektivní beta-blokátory brání bronchodilatačnímu efektu bronchodilatátorů
typu beta-agonistů. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování.