Dificlir

Farmakoterapeutická skupina: antidiaroika, střevní protizánětlivá a protiinfekční léčiva, antibiotika
ATC kód: A07AA
Mechanismus účinku

Fidaxomicin je antibiotikum patřící do třídy makrocyklických antibakteriálních látek.
Fidaxomicin je baktericidní a inhibuje syntézu RNA bakteriální RNA-polymerázou. Interferuje
s RNA-polymerázou na odlišném místě než rifamyciny. K inhibici klostridiální RNA-polymerázy
dochází při koncentraci 20násobně nižší než u enzymu bakterie E. coli částečně vysvětluje významnou specificitu působení fidaxomicinu. Bylo prokázáno, že fidaxomicin in
vitro inhibuje tvorbu spór bakterií C. difficile.

Farmakokinetické/farmakodynamické
Fidaxomicin je lokálně působící lék. Protože se jedná o lokální lék, nelze stanovit systémové
farmakokinetické/farmakodynamické vztahy, avšak in vitro údaje ukazují, že fidaxomicin má
v závislosti na čase baktericidní účinek a naznačují, že čas, po který je překročena MIC, může být
parametrem nejvíce vypovídajícím o klinické účinnosti.

Hraniční hodnoty

Fidaxomicin je lokálně působící lék, který nelze použít k léčbě systémových infekcí; proto stanovení
klinické hraniční hodnoty není relevantní. Epidemiologická hraniční hodnota u fidaxomicinu a
C. difficile, která rozlišuje populaci divokého typu je ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobiální spektrum

Fidaxomicin je antimikrobiální lék s úzkým spektrem a baktericidní aktivitou proti bakteriím
C. difficile. Fidaxomicin má MIC90 0,25 mg/l proti C. difficile a jeho hlavní metabolit, OP-1118, má
MIC90 8 mg/l. Gramnegativní organismy nejsou ze své podstaty citlivé na fidaxomicin.

Účinek na střevní flóru

Studie prokázaly, že léčba fidaxomicinem neměla vliv na koncentraci bakteroidů nebo jiných hlavních
složek mikroflóry ve stolici pacientů s CDI.

Mechanismus rezistence

Nejsou známy žádné přenositelné elementy, které propůjčují rezistenci na fidaxomicin. Rovněž nebyla
objevena žádná zkřížená rezistence s jinou třídou antibiotik, včetně beta-laktamů, makrolidů,
metronidazolu, chinolonů, rifampicinu a vankomycinu. Se sníženou citlivostí na fidaxomicin jsou
spojeny specifické mutace RNA polymerázy.

Klinická účinnost u dospělých

Účinnost fidaxomicinu byla hodnocena ve dvou pivotních, randomizovaných, dvojitě zaslepených
studiích fáze 3 Primárním cílovým parametrem bylo klinické vyléčení hodnocené po 12 dnech.
V obou studiích byla prokázána noninferiorita fidaxomicinu ve srovnání s vankomycinem 2
Tabulka 2 Kombinované výsledky studií 003 a Dle protokolu Fidaxomicin
dobu 10 dQ
$Vankomycin
dobu 10 dQ
$95% interval
spolehlivosti*
Klinická léčba 91,9% Modifikovaný záměr
léčit Fidaxomicin
Vankomycin
95% interval
spolehlivosti*
Klinická léčba 87,9% ⩰
Míra rekurence během 30 dnů po léčbě byla hodnocena jako sekundární cílový parametr. Míra
rekurence 16,8 %; -6,8 %]reinfekce novým kmen.

Popis populace pacientů v pivotních klinických studiích u dospělých
Ve dvou klinických studiích u pacientů s CDI 47,9 % protokolusoučasně antibiotiky. Dvacet čtyři procent pacientů v těchto studiích splňovalo na počátku nejméně
jedno z následujících tří kritérií hodnocení závažnosti: tělesná teplota > 38,5 °C, počet leukocytů >
15 000, nebo hladina kreatininu ≥ 1,5 mg/dl; Pacienti s fulminantní kolitidou a pacienti s více
epizodami vyloučeni.

Studie s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu EXTEND byla randomizovaná, otevřená studie, která srovnávala prodloužené pulzní dávkování
fidaxomicinu s perorálně podávaným vankomycinem. Primárním cílovým parametrem bylo trvalé
klinické vyléčení 30 dnů po ukončení léčby Trvalé klinické vyléčení 30 dní po ukončení léčby bylo významně vyšší u fidaxomicinu oproti
vankomycinu
Tabulka 3 Výsledky studie EXTEND
Modifikovaný záměr
OpþLW
Fidaxomicin
dobu 5 dnů, pak 200 mg
obdenVankomycin
dobu 10 dnů95% interval
spolehlivosti*
Klinické vyléčenídnů po ukončení léčby 
㜰Ⰰ㄀⠀ᄁ㐯㄀㜷㔹Ⰰ⠀㄰㘯㄀⩰
Popis populace pacientů ve studii dávkování s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu
Studie byla provedena s dospělými ve věku 60 let a staršími. Medián věku pacientů byl 75. 72 %

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fidaxomicinu u pediatrických pacientů od narození do věku méně než 18 let
byly zkoumány v multicentrické, pro zkoušejícího zaslepené, randomizované studie s paralelní
skupinou, kde bylo 148 pacientů randomizováno buď do skupiny s fidaxomicinem nebo
vankomycinem v poměru 2:1. Celkem 30, 49, 40 a 29 pacientů bylo randomizováno do věkových
skupin od narození do 2 let, 2 až < 6 let, 6 až < 12 let, resp. 12 až < 18 let. Potvrzená klinická odezva dny po ukončení léčby byla obdobná mezi skupinou s fidaxomicinem a vankomycinem 70,5% s bodovým rozdílem 7,5% a 95% intervalem spolehlivosti pro rozdíl [-7,4%- 23,9%]rekurence 30 dní po ukončení léčby byla početně nižší u skupiny s fidaxomicinem 29,0%rozdíl [-34,5%- 0,5%]