Dasatinib zentiva

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových
parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do


kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo na potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas
krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyňových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na
telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v
mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu
zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i
králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že
dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in
vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým
při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky
(na základě AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně
srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 až 140 mg
dasatinibu denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného
karcinomu a papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu
prostaty u samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů
není pro člověka známý.