Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dasatinib Sandoz 20 mg potahované tablety
Dasatinib Sandoz 50 mg potahované tablety
Dasatinib Sandoz 70 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dasatinib Sandoz 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 26,2 mg laktosy (jako monohydrát).


Dasatinib Sandoz 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 65,6 mg laktosy (jako monohydrát).


Dasatinib Sandoz 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 91,8 mg laktosy (jako monohydrát).



Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Dasatinib Sandoz 20 mg potahované tablety:
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s ,,20“ vyraženým na jedné straně a hladká na
druhé straně, o průměru 6,1 mm.

Dasatinib Sandoz 50 mg potahované tablety:
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s ,,50“ vyraženým na jedné straně a hladká na
druhé straně, o rozměrech 10,9 mm x 5,8 mm.

Dasatinib Sandoz 70 mg potahované tablety:
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s ,,70“ vyraženým na jedné straně a hladká na
druhé straně, o průměru 8,9 mm.





4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dasatinib Sandoz je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
• nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní leukemií
(CML) v chronické fázi.
• chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí
léčbě včetně imatinibu.
• Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či
intolerancí k předchozí léčbě.

Dasatinib Sandoz je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
• nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP
s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.
• nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování

Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze
(pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL)
Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně. Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle
změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u
těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na
základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib
Sandoz u dětí mladších než 1 rok nejsou žádné zkušenosti.

Dasatinib Sandoz potahované tablety a dasatinib prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z formy dasatinib prášek pro perorální
suspenzi na přípravek Dasatinib Sandoz tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a
kteří chtějí přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena
doporučení pro správné dávkování.

Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Dasatinib Sandoz tablety u pediatrických pacientů je
uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování přípravku Dasatinib Sandoz tablety u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP a
Ph+ ALL

Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg (těmto pacientům se má podávat prášek pro perorální suspenzi)

Délka léčby


V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat.
Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární
odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a
MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok po
transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Sandoz dostupný jako potahované tablety o
síle 20 mg, 50 mg a 70 mg a potahované tablety o síle 80 mg, 100 mg a 140 mg jsou jiných držitelů.
Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na mg jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia
CML nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická
odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP

Dávka (maximální denní dávka)
Zahajovací dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením
zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní
myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých

Dospělí s chronickou
fází CML
(zahajovací dávka mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty
< 50 x 109/l
1. Přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l a
trombocyty ≥ 50 x 109/l.

2. Obnovte léčbu původní zahajovací
dávkou.

3. Jestliže je počet trombocytů < 25 x 109/l a/nebo se


opět objeví ANC < 0,5 x 109/l po dobu > 7 dnů,
zopakujte krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou
80 mg jednou denně v druhé epizodě. Ve třetí
epizodě dále snižte dávku na 50 mg jednou denně
(u nově diagnostikovaných pacientů) nebo ji
přerušte (u pacientů s rezistencí či intolerancí k
předchozí léčbě, včetně imatinibu).

Dospělí s akcelerovanou
a blastickou fází CML a
Ph+ ALL
(zahajovací dávka mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty
< 10 x 109/l
1. Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace nebo biopsie kostní dřeně).
2. Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií, přerušte
léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ x 109/l, a poté obnovte léčbu původní zahajovací
dávkou.
3. Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte krok a obnovte léčbu sníženou dávkou 100 mg jednou
denně (druhá epizoda) nebo 80 mg jednou denně
(třetí epizoda).
4. Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte zvýšení
dávky na 180 mg jednou denně.

ANC: absolutní počet neutrofilů

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP

1. Jestliže cytopenie
trvá více než týdny, zkontrolujte,
zda cytopenie souvisí
s leukemií (aspirace
kostní dřeně nebo
biopsie).

2. Jestliže cytopenie
nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud
ANC
≥ 1,0 x 109/l a
trombocyty
≥ 75 x 109/l, a poté
obnovte léčbu
původní zahajovací či
sníženou dávkou.

3. Jestliže se opět
objeví cytopenie,
zopakujte
aspiraci/biopsii a
obnovte léčbu sníženou
dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní zahajovací
dávka
Snížení dávky o jednu
úroveň
Snížení dávky o dvě
úrovně
40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg

ANC: absolutní počet neutrofilů
*nižší dávka tablet není dostupná

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
(CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba dasatinibem se má přerušit, a poté může být
obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a odpovědi na
léčbu se má provést podle potřeby.



U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba dasatinibem přerušit, a jakmile začíná další
cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie přetrvává
a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést vyšetření kostní dřeně, aby se
vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba dasatinibem se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 x 109/l), poté může být léčba
obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit pokračování léčby
dasatinibem.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena léčba sníženou
dávkou v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML,
kteří dostávali 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud
je to nutné, snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL,
kteří dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále
pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení
pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud nedojde k
vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší
přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo obou
skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v podávání stejné
dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky snížené o jeden
stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve snížené dávce
odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem Dasatinib Sandoz (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib
Sandoz musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají dasatinib 140 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají dasatinib 100 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají dasatinib 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají dasatinib 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení dávky přípravku
Dasatinib Sandoz, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient převeden na nižší
dávku. Před opětovným zahájením léčby dasatinibem je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne
poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.
U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na
rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů,
kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky tolerován,
je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu, dokud není
inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku Dasatinib Sandoz je nutná washout perioda v délce
přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace



Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na
věku. U starších pacientů není třeba doporučovat snížení dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba dasatinib používat s opatrností
(viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací
kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u pacientů s chronickou fází
CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou
koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální clearance dasatinibu
a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové tělesné
clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Sandoz se musí podávat perorálně. Potahované tablety se nesmí drtit, lámat nebo
kousat, aby se zachovala konzistence dávkování a minimalizovalo riziko dermální expozice, tablety se
musí polykat celé. Potahované tablety se nemají dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících
dispergované tablety je nižší než u těch, kteří polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+
CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty s CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, může být k
dispozici dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Dasatinib Sandozse může užívat s jídlem nebo bez
jídla a má se užívat pravidelně buď ráno, nebo večer (viz bod 5.2). Dasatinib Sandoz se nemá užívat s
grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz bod 4.5).


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými
současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho
účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např.
ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus),
může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné
podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit
riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při současném podávání
alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).



Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání
dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje
opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (CBC) u
dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v
kombinaci s chemoterapií se má CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do
normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8). Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po
dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n=548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n=304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy
(CNS) vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně dle kriterií CTC (Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u
% pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy
krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých
nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod
4.8). Navíc in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje
jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů
(1 %) ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených
dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou
dávkou dasatinibu (n=548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL
léčených dasatinibem v doporučené dávce (n=304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 %
pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 %
pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 %
pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat thorakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými


léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a
4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe,
kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají být
pečlivě sledováni.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla hlášena
v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení
léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s rizikovými
faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava po zahájení
léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii nebo plicní
infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků (viz bod 4.2)
může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení přerušena. Pokud
se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo přerušení léčby, měla by
se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s doporučenými postupy. Pokud se
PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena. Sledování se musí provádět v souladu s
doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s
nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí účinek.
Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě
3,0 msc ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msc. V každé
skupině měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 msc. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s
leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle
Fridericiovy metody (QTcF) 4 - 6 msc; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné
změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 msc (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí reakce. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 msc.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou to
zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého
QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti s
vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před zahájením
podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů užívajících
dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce,
perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu (včetně
fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo se
srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie,
diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární intervenci,
prokázanou koronární arteriární chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým známkám a
symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a
diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání


dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce po
těžkých nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, je třeba
pravidelně monitorovat.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu,
jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta,
který užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se
léčba dasatinibem přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity
ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená
ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV. Před zahájením léčby
u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u
kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na
onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem, mají být po celou
dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a
příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 (4,6 %) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů
zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz
bod 5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je
CML, a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou
související nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě
šlo o osteopenii 1. stupně.


Dasatinib Sandoz obsahuje laktosu a sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě ,,bez sodíku”.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol,
erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit koncentraci


dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje systémové podávání silných
inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na bílkoviny
v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce dasatinibu s jinými
léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu
enzymu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky
obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolizmus a
snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 a
dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4, je
třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto enzymu.
Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je
možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání
dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.

Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve studii
jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou
dasatinibu koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po podání
jednorázové dávky 100 mg dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg
omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a Cmax dasatinibu o 42 %.
U pacientů léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H2 nebo inhibitorů
protonové pumpy (viz bod 4.4).

Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo AUC u
jednorázové dávky dasatinibum o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před
jednorázovou dávkou dasatinibu, v koncentraci dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní změny.
Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.4).

Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve studii
u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu, což je
známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
(např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy [ergotamin,
dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4).
Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody
antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje


kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Dasatinib Sandoz se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje. Jestliže je Dasatinib Sandoz používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka
informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem Dasatinib Sandoz se má kojení ukončit.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem (viz
bod 5.3). Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají poradit mužským pacientům vhodného věku
o možných účincích dasatinibu na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat zvážení uchování
spermatu.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dasatinib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit, že se u
nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou například závratě
nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů doporučuje
opatrnost.


4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v
klinických studiích (n=2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází
CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo pokročilé
fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů.

U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián
léčby 19,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). V randomizované studii u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých
pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců (rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0 až
93,2 měsíců). U 188 pacientů v pediatrických studiích byl medián léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,měsíců). V podskupině 130 pediatrických pacientů v chronické fázi CML léčených dasatinibem byl
medián léčby 42,3 měsíců (rozsah 0,1 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům
ukončena u 520 subjektů (19 %).


Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt perikardiálního
výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické populace. Ze pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány nežádoucí
účinky vedoucí k přerušení léčby.




Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických a postmarketingových studiích s dasatinibem byly u pacientů léčených dasatinibem v
monoterapii hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 5).
Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu.
Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥
1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových
údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté pneumonie (včetně bakteriálních, virových a mykotických), infekce/zánět horních cest
dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru - CMV), infekční enterokolitida,
sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté febrilní neutropaenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida, paralýza VII.
hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost), suché oko
vidění), suché oči Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie (včetně tachykardie),
palpitace
Méně časté infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT intervalu na elektrogramu*,
perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární tachykardie), angina pectoris,
kardiomegalie, abnormální T vlna na elektrokardiogramu, zvýšený troponin


Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení PR
intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/flutter síní
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenní kolitidy), gastritida, zánět sliznic (včetně
mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze, zácpa, onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním traktu,
ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika, hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed,
bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevens-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze


a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom,
intrakraniální krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a
subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci,
pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé
srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a
ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární
hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný
erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní
vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní
vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní
výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevens-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit,
zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s konkomitantním léčivým
přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém,
edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní otok, edém, edém
způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete,
vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část ,,Popis vybraných nežádoucích účinků"

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese
Léčba dasatinibem se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML (viz bod
4.4).

Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících dasatinib (viz bod
4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %),
superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %) a
perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního
edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl v průběhu
času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v
60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem 46 pacientů.


Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky, 18 mělo 4 až nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů).
Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4)
související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Medián trvání
pleurálního výpotku (všech stupňů) byl 283 dnů (~40 týdnů).

Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání dasatinibu a použitím
diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4).
Mezi pacienty s pleurálním výpotkem (n=73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo 45 (62 %)
přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla podávána
diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak kortikosteroidy, tak
diuretika. Devět (12 %) pacientů podstoupilo terapeutickou thorakocentézu.
Šest % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou.
Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s
pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50 %
dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz
bod 4.4.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo měli, kromě základní malignity,
další onemocnění. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) lečený dasatinibem QTcF > 500 msec (viz bod 4.4). Po
minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášeni další pacienti, kteří by měli QTcF > 500 msec.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly hodnoceny
centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech
časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu
QTcF 4–6 ms při související horní mezi 95% intervalu spolehlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientů, kteří byli
v klinických studiích léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako
nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil QTcF na > 500 ms (viz bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod
4.4).

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k
úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla indicence výskytu
pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát


denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při dávce 100 mg jednou denně
(viz Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byl
37 měsíců (rozmezí 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.


Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze (chronická fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib)a
Minimální 2leté
sledování
Minimální 5leté
sledování
Minimální 7leté
sledování
Všechny
stupně
Stupně
¾
Všechny
stupně
Stupně
¾
Všechny
stupně
Stupně
¾
Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální výpotek 18 2 24 4 28 Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení
1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace (n=165) při doporučené zahajovací dávce mg jednou denně

Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce u
lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny při
doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl studován
léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný profil účinku s
režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně
n = Všechny stupně Stupně ¾
Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční selhání / srdeční dysfunkceb 1 Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace (n=304) při doporučené zahajovací dávce
dasatinibu 140 mg jednou denně ve 2letém sledování po skončení studie.
b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.
Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se
dasatinib podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů
podáván dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii z
55 pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím
režimu (dva týdny léčby následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů užívalo


dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických
pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby
23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
(1,6 %) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou
pediatrických studiích s frekvencí ≥ 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou uvedeny
v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a proto není
zahrnutý do tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií (n=126)a

Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně febrilní neutropenie 27,0 26,nausea 20,6 5,zvracení 20,6 4,bolest břicha 14,3 3,průjem 12,7 4,horečka 12,7 5,bolesti hlavy 11,1 4,snížená chuť k jídlu 10,3 4,únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostávalo výhradně
prášek pro perorální suspenzi.


Abnormality laboratorních hodnot

Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4:
neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých se objevila
myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla zlepšil po
krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u 1,6 % pacientů.
Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu myelosuprese 3.
nebo 4. stupně 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
(trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v tabulce
č. 8.

Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u
pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema

Chronická fáze
(n= 165)b
Akcelerovaná
fáze
(n= 157)c
Myeloidní
blastická fáze
(n= 74)c
Lymfoidní
blastická fáze a
Ph+ ALL
(n= 168)c
Procento (%) pacientů
Hematologické parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.


b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0.5 × 109/l); trombocytopenie (stupeň 3 ≥
25 – < 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupeň 4 < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs.
24 %) a anemie (13 % vs. 13 %).
U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u % pacientů užívajících dasatinib hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo
hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu
stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto biochemickým
laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší
četností u 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém
okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný
vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia.
Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích
CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází
CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi
CML a častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného v
kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním
profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou
nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u
pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek, dyspnoe,


kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji méně často hlášeny
nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení
tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.


4.9 Předávkování

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé případy.
Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a u obou se
objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s myelosupresí
stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, mají být důkladně
monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je
silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 n. Váže se jak na
neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu
multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární
koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované od
pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná nekomparativní
studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba imatinibem v dávce


400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny dávkování byly
povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).
Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo imatinibem v dávce 400 mg jednou denně.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi
(cCCyR) za 12 měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby
trvání odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení
MMR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti
zahrnovaly výskyt CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dasatinibem a 260 s imatinibem.
Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s
dasatinibem, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví
(ženy 44 %, resp. 37 %) a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením
léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s
dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %,
resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a
81 % ze skupiny s imatinibem bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v
důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 %
pacientů léčených imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s
imatinibem. Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů
léčených dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
dasatinibu dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s pacienty ve
skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými
podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením
léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML
dasatinib
n= imatinib
n= 260 p-hodnota
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická odpověď ve měsících

cCCyRa 76,8 % (71,2–81,8) 66,2 % (60,1–71,9) p< 0,007*
cCCyRb 85,3 % (80,4-89,4) 73,5 % (67,7-78,7) ⎯
ve 24 měsících



a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou po
sobě jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.
c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 % na
mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou kumulativní
výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti. CI
= interval spolehlivosti
Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi.
Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině s dasatinibem a 15,cCCyRa 80,3 % 74,2 % ⎯
cCCyRb 87,3 % 82,3 % ⎯
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6 % 77,3 % ⎯
cCCyRb 88,0 % 83,5 % ⎯
ve 48 měsících
cCCyRa 82,6 % 78,5 % ⎯
cCCyRb 87,6 % 83,8 % ⎯
v 60 měsících
cCCyRa 83,0 % 78,5 % ⎯
cCCyRb 88,0 % 83,8 % ⎯
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–39,9) p< 0,00003*
24 měsíců 64,5 % (58,3-70,3) 50 % (43,8-56,2) ⎯
36 měsíců 69,1 % (63,1-74,7) 56,2 % (49,9-62,3) ⎯
48 měsíců 75,7 % (70,0-80,8) 62,7 % (56,5-68,6) ⎯
60 měsíců 76,4 % (70,8-81,5) 64,2 % (58,1-70,1) p=0, Poměr rizika (Hazard ratio (HR))
ve 12 měsících (99,99% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0, ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯
ve 36 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,59 (1,28-1,99) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,53-1,11) ⎯
ve 48 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,45 (1,20-1,77) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,55 (1,26-1,91) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,81 (0,56-1,17) ⎯
v 60 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,Doba k dosažení MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,Doba trvání cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,

měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, 24 a měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do
dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplana-Meiera




SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZIKA (95% CI)
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25 – 1,89)


Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % u dasatinibu, resp. 30 % u imatinibu), v 6 měsících (70 %, resp. %), v 9 měsících (75 %, resp. 63 %), ve 24 měsících (80 % a 74 %), v 36 měsících (83 % a 77 %), ve měsících (83 % a 79 %) a v 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu s primárním cílovým parametrem.
Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinibu, resp. 0,4 % pro skupinu imatinibu), v měsících (27 %, resp. 8 %), v 9 měsících (39 %, resp. 18 %), ve 12 měsících (46 %, resp. 28 %), ve měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících (73 % a 60 %) a v 60 měsících
(76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.




Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze 3 u
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML






Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve
skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů, kteří
dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % (4,5-log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem
oproti skupině s imatinibem (44 % versus 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.




Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze 3 u
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML




Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %, resp.
65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL 10 % ve měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s časnou
molekulární odpovědí měli nižší riziko přeměny, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a vyšší míru
celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10 %
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL >
10 % ve 3 měsících
Počet pacientů (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Přeměna u pacientů v 60 měsících, n/N
(%)
6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Výskyt pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) v 60 měsících (95%
CI)
92,0 % (89,6; 95,2) 73,8 % (52,0; 86,8)
Výskyt celkově přežívajících pacientů
v 60 měsících (95% CI)
93,8 % (89,3; 96,4) 80,6 % (63,5; 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Hodnota OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.





Obrázek 4: “Landmark” analýza celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni (≤ 10%
nebo > 10%) po 3 měsících léčby ve studii fáze 3 nově diagnostikovaných pacientů s
chronickou fází CML






SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN (95% CI) POMĚR RIZIKA (95% CI)
<10% 14/198 .(.-.)
<10% 8/37 .(.-.) 0,29 (0,12 – 0,69)


Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení leukocytů navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do akcelerované
fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez progrese (PFS) měsíců byl 88,9 % (CI: 84 % - 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak imatinibu. V 60 měsících přechod
do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u
pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované procento přežití po 60 měsících bylo 90,% (CI: 86,6 % - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI: 85,2 % - 92,8 %) u pacientů
léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01, 95 % CI: 0,58–1,73, p= 0,9800) a
PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, bylo pořadí BCR-ABL provedeno u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině léčené
imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci T315I.

Chronická fáze CML – rezistence nebo intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k imatinibu; primárním
cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).

Studie 1
Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď do
skupiny k dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo k imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do
alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla


velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: 101 bylo
randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na
imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a měsíců ve skupině s imatinibem.

Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí kompletní hematologická odpověď
(CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace pacientů. Předchozí velká cytogenetická
odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 29 %
pacientů ve skupině s imatinibem.
Střední délka léčby byla 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu
> 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců).
Ve skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením (cross-
over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR)
před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem (%) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla hlášena
kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní
cytogenetická odpověď dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování (střední
délka 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %) a u 33 %
pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné skupiny. Z pacientů,
kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 % pacientů v
rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 %
CI: [85 % - 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 % - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 %
(95% CI: [82% - 98%]) u dasatinibu (CCyR 94%, 95% CI: [87% - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl přežití pacientů bez progrese (PFS) 1 rok 91 %
(95 % CI: [85 % - 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 % - 91 %]) s imatinibem.
Podíl pacientů s přežitím bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78% - 93%]) ve skupině s
dasatinibem a 65 % (95 % CI: [43% - 87%]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou
léčbu (chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.).

Výskyt velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle
RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupiny 29 % pro
dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie 2
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k závažné toxicitě,
která zabránila další léčbě).
Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních pacientů
a 99 intolerantních pacientů). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 61 měsíců. Většina
pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem po dobu více než 3 let. Většina rezistentních
pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem podstoupilo 35 %
pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Střední doba léčby dasatinibem byla 24 měsíce, přičemž 51 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR
byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu. V
průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli velké
cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo dosaženo střední doby trvání


MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 % - 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u
88 % pacientů (95 % CI: [83 % a-93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR
rok, byl 97 % (95 % CI: [94 % - 99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 % - 95 %]). Celkem
42 % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s
dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří
měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci
(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 % -
92 %]) a 75 % (95 % CI: [69 % - 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl
odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95% - 100%]) a 94% (95 % CI: [88% - 99%]) za
roky.
Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib
a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 82 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů
je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 %
(zhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát
denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 48 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3,5 měsíce, přičemž 12 % pacientů
je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 68 %
(zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (rezistentních pacientů a 6 intolerantních k imatinibu). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla
28 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud léčeny po
dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 %
(všech 22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem
v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní k imatinibu). Střední doba od diagnózy
do zahájení léčby byla 18 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž
% pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Je
pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR) (většinou do 35 dnů od
podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+
ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibema

Chronická
(n= 387)
Akcelerovaná
(n= 174)
Myeloidní
blastická
(n= 109)
Lymfoidní
blastická
(n= 48)
Ph+ ALL
(n= 46)


Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI)
CHR (95% CI)
NEL (95% CI)
n/a
91 % (88-94)
n/a
64 % (57-72)
50 % (42-58)
14 % (10-21)
33 % (24-43)
26 % (18-35)
% (3-14)
35 % (22-51)
29 % (17-44)
% (1-17)
41 % (27-57)
35 % (21-50)
% (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
rok n/a 79 % (71-87) 71 % (55-87) 29 % (3-56) 32 % (8-56)
roky n/a 60 % (50-70) 41 % (21-60) 10 % (0-28) 24 % (2-47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62 % (57-67) 40 % (33-48) 34 % (25-44) 52 % (37-67) 57 % (41-71)
CCyR (95% CI) 54 % (48-59) 33 % (26-41) 27 % (19-36) 46 % (31-61) 54 % (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese
rok 91 % (88-94) 64 % (57-72) 35 % (25-45) 14 % (3-25) 21 % (9-34)
rok 80 % (75-84) 46 % (38-54) 20 % (11-29) 5 % (0-13) 12 % (2-23)
Celkem
rok 97 % (95-99) 83 % (77-89) 48 % (38-59) 30 % (14-47) 35 % (20-51)
roky 94 % (91-97) 72 % (64-79) 38 % (27-50) 26 % (10-42) 31 % (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod
4.2 doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL).
CHR (chronická CML): Leukocyty (WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné
blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocyty v periferní krvi, < 20 %
basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥
100 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dření ≤ 5%, < 5% myelocytů
plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20% basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤
100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = konfideční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí.

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi nebo v myeloidní blastické krizi
a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie 1
Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u imatinib-
rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití bez další
progrese a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib, bylo
randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou denně, mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby pro všechny dosud léčené pacienty s
minimálně 5letým sledováním (n=205) byla 59 měsíců (rozpětí 28–66 měsíců). Střední doba léčení byla
29,8 měsíců (rozpětí < 1–92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém sledování.


Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového
parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95% interval spolehlivosti [-6,8 % - 10,6 %]); nicméně
léčebný režim 100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.


Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: na imatinib rezistentní
nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML (2leté výsledky)a
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): CHR (chronická CML):
Leukocyty (WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní
krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 % a žádné
extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0%–35%). Velká cytogenetická
odpověď (MCyR) (0%–35%) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR
ve vzorcích periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: imatinib-
rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160)
Imatinib-rezistentní pacienti NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Imatinib-intolerantní pacienti NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51)
Imatinib-rezistentní pacienti 88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Imatinib-intolerantní pacienti 97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72)
Imatinib-rezistentní pacienti 94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71)
Imatinib-intolerantní pacienti 100 % (100; 100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, 30% zvýšení v Ph+
metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a
pacienti byli sledování do příhod včetně následné léčby.
Všichni pacienti n=Imatinib-rezistentní pacienti n=Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92% (86–95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63% (56–71)
Imatinib-rezistentní pacienti 59% (50–68)
CCyR
Všichni pacienti 50% (42–58)
Imatinib-rezistentní pacienti 44% (35–53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% CI)
Všichni pacienti 69% (58–79)
Imatinib-rezistentní pacienti 72% (58–83)



Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88%-98%]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03–31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s
režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;
95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal
zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III: pokročilá fáze CML a
Ph+ ALL (2leté výsledky)a
Akcelerovaná
(n= 158)
Myeloidní blastická
(n= 75)
Lymfoidní blastická
(n= 33)
Ph+ALL
(n= 40)
MaHRb
(95% CI)
66 %
(59-74)
28 %
(18-40)
42 %
(26-61)
38 %
(23-54)
CHRb
(95% CI)
47 %
(40-56)
17 %
(10-28)
21 %
(9-39)
33 %
(19-49)
NELb
(95% CI)
19 %
(13-26)
11 %
(5-20)
21 %
(9-39)
%
(1-17)
MCyRc
(95% CI)
39 %
(31-47)
28 %
(18-40)
52 %
(34-69)
70 %
(54-83)
CCyR
(95% CI)
32 %
(25-40)
17 %
(10-28)
39 %
(23-58)
50 %
(34-66)
a Výsledky získané při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky leukemie (NEL).
CHR: WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5%, < 5% myelocytů plus metamyelocytů v periferní
krvi, basofily v periferní krvi < 20%, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0%-35%) odpovědi.
CI = interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně střední doba trvání MaHR
a střední doba celkového přežití nebyla dosažena, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 8 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce; střední doba celkového přežití byla 8 měsíců.
U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 5 měsíců; střední doba PFS byla 5 měsíců, střední doba celkového přežití byla 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR 5 měsíců;
střední doba PFS byla 4 měsíce, střední doba celkového přežití byla 7 měsíců.



Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v
otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii
fáze II, 84 pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze
studie fáze I a 29 z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu imatinibem. Devadesát
sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno dasatinibem tablety 60 mg/m2 jednou denně
(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla (BSA=body surface
area). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), hlavní
cytogenetická odpověď (MCyR) a hlavní molekulární odpověď (MMR). Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP Kumulativní odpověď v
průběhu minimálního sledovacího období

3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)
Nově 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
diagnostikováno
(n = 51)a
(29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Před imatinibem 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
(n = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
MCyR
(95% CI)
Nově 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
diagnostikováno
(n = 51)a
(46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
Před imatinibem 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
(n = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
MMR
(95% CI)
Nově 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
diagnostikováno
(n = 51)a
(2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
Před imatinibem 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
(n = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP užívající perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívající
perorální tablety

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s rezistencí nebo
intolerancí na imatinib s CML-CP byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4 %.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově diagnostikovanou
CML-CP 24měsíční míra PFS 94,0 % (82,6; 98,0), a 81,7 % (61,4; 92,0) u 29 pacientů s CML-CP s
rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování byla OS u nově diagnostikovaných pacientů
100 %, a 96,6 % u pacientů resistentních nebo intoleratních na imatinib. V pediatrické studii fáze II
jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na imatinib postoupili do blastické
fáze CML.



Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib prášek
pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve srovnání s
doporučenou dávkou. U těchto pacientů byly CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR 45,5 % [95%
CI: (28,1-63,6)] po 12 měsících.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z nichž
dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl
stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková chemoterapie).
Primárním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což odpovídalo 65,5% (55,5;
73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR
přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % (měřeno průtokovou
cytometrií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
po 0,5–3 hodinách. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo úměrné
zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Data získaná od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle
s vysokým obsahem tuků ukázala 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s nízkým
obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné hodnoty AUC
dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice. Variabilita expozice
dasatinibu je vyšší nalačno (47 % CV) v porovnání se stavy po požití jídla s nízkým obsahem tuků (39 %
CV) nebo s vysokým obsahem tuků (32 % CV).

Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase (44 % CV) a v menší míře rovněž
individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance (30 % resp. 32 % CV). Neočekává se, že
by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l) variační koeficient (CV% 93 %), což
ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při klinicky
relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů in vitro
přibližně 96 %.



Biotransformace
Dasatinib se u člověka extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h (CV%
81,3 %).
Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevily v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 % dávky
v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u 8 pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou poruchou
funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých dobrovolníků, kteří
dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu korigovaná na dávku mg byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %, resp. o 8 % oproti
pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla průměrná hodnota
Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti pacientům s normální
funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukémií nebo solidními
tumory (72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).

V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce (Cavg, Cmin a Cmax)
jeví podobná u 21 pacientů s CP-CML a 16 pacientů s Ph+ ALL.

Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že
dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a
průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný
rozdíl ve farmakokinetice dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC (0-T) a AUC (INF) po podání
normalizované dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových
hladinách. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování
závislé na tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u
tablety v dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek
pro perorální suspenzi nebo naopak.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla


konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových parametrů
doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic. Lymfatická
toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických uzlin, sleziny a thymu a ve snížené
hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému
byly po ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do
kůže, ale takové krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami u opic nebo
potkanů. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas krvácení do kůže
in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.

Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyněho vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na
telemetricky měřených opicích však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT, ani tvaru vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v
mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu zároveň
se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i králíků.
Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je
látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in vivo
po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým při
expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky (na
základě AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den, mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně
srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg
denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a
papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u
samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro
člověka známý.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa (E 463)
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)


Mastek (E 553b)
Glycerol-monostearát (E 471)
Natrium-lauryl-sulfát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení


Potahované tablety jsou baleny do Al-OPA/Al/PVC blistrů (kalendářní blistry nebo perforované
jednodávkové blistry) nebo do HDPE lahvičky s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem
a umělohmotnou (HDPE) nádobkou obsahující vysoušedlo (silikagel) a vložené do krabičky.

Velikosti balení:
Krabička obsahující 12 potahovaných tablet v 1 kalendářním blistru.
Krabička obsahující 56 potahovaných tablet ve 4 kalendářních blistrech po 14 potahovaných tabletách.
Krabička obsahující 12 x 1 a 60 x 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Krabička obsahující jednu lahvičku s 60 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé
látky na zdravotnické pracovníky. Pro správnou likvidaci tablet, které jsou neúmyslně rozdrceny nebo
rozbité, se doporučuje použít rukavice, aby se minimalizovalo riziko kožní expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o.
Na Pankráci 140 00 Praha 4 – Nusle
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Dasatinib Sandoz 20 mg potahované tablety: 44/011/19-C
Dasatinib Sandoz 50 mg potahované tablety: 44/012/19-C
Dasatinib Sandoz 70 mg potahované tablety: 44/013/19-C


9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE



Datum první registrace: 19. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6.