Dabigatran etexilát+pharma

Interakce transportérů

Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 7) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-
gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při
kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 7: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke
zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové
hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání
400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty
zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové
hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném
podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně,
respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno
Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však
naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice
pozorovaná u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4)
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem
podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a
lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného
jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty
Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se
postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty
AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek
verapamilu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi
1,5násobné).

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván


hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi
1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná
absorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho
Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz
body 4.2 a 4.4).
Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo
bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Klarithromycin Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně s
dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s
nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC
dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke
zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u
AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss
dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně
ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud
byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání
dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu), zvýšení
hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty
Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka)
se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s
posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin, třezalka
tečkovaná (Hypericum
perforatum),
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu o %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt oslabil,


a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě.
Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické
dostupnosti.




Inhibitory proteázy, jako je ritonavir

Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a
proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem
nedoporučuje.
Substrát P-gp

Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky

Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu
(fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální
antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru
GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 8: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při
dlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím
dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů
s fibrilací síní (RE-LY) zvýšily NSAID riziko krvácení přibližně o 50 %
u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání
dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního
krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho zůstaly hodnoty
AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku dabigatranu či
inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v podstatě beze
změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími monoterapiemi. Při
nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss
dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4).
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit
riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání 81 mg,
respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).


Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s dabigatran-
etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny trvajícího podávání
enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice dabigatranu 24 hodin po
poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu
samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po
podání dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a
není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy koagulace ve vztahu k
dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně nezměnily.
Další interakce

Tabulka 9: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického
hodnocení fáze III porovnávajícího dabigatran s warfarinem v prevenci cévní
mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY).

Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně
30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem byly v klinických
hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (IPP) a
nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost dabigatran-etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky relevantní
účinek na rozsah absorpce dabigatranu.


Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu

Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.