Cinqaero

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná
systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest; ATC kód: R03DX
Mechanismus účinku

Reslizumab je humanizovaná monoklonální protilátka Reslizumab se specificky váže na IL-5 a interferuje s vazbou IL-5 na receptory pro IL-5 na buněčném
povrchu. IL-5 je klíčový cytokin zodpovídající za diferenciaci, zrání, migraci a aktivaci lidských
eozinofilů. Reslizumab váže lidský IL-5 s pikomolární afinitou a blokuje jeho biologickou funkci;
v důsledku toho je přežívání eozinofilů zkráceno a jejich aktivita snížena.

Farmakodynamické účinky

Účinek na eozinofily ve sputu
Účinek reslizumabu u pacientů s astmatem a zvýšeným počtem eozinofilů ve sputu hodnocen v 15týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze s reslizumabem v dávce 3 mg/kg. Eozinofily ve sputu byly měřeny u podskupiny 38 dospělých
pacientů na konci léčby. V této studii se ve skupině užívající reslizumab procentuální podíl eozinofilů
ve sputu snížil oproti střední hodnotě výchozího stavu o 17,4 % o 82 % na konci léčby.

Účinek na eozinofily v krvi
V klinických studiích I a II s reslizumabem v dávce 3 mg/kg byl zjištěn pokles počtu eozinofilů v krvi
po první dávce; udržel se po celou 52týdenní dobu léčby beze známek tachyfylaxe. Ve sloučených
datech byly ve skupinách léčených placebem a reslizumabem výchozí střední hodnoty počtů
eozinofilů 655 μl-1 s vyhodnocením po 90 dnech, se eozinofily začaly vracet k výchozím hodnotám Pokles počtu eozinofilů v krvi souvisel s hladinou reslizumabu.

Pokles počtu eozinofilů v krvi vyvolaný reslizumabem u pacientů s pozitivními protilátkami proti
reslizumabu se nelišil od poklesu u pacientů s negativními protilátkami proti reslizumabu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přehled klinické účinnosti
Účinnost reslizumabu u eozinofilního astmatu randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích 16 až 52 týdnů, kterých se zúčastnilo 1 268 pacientů se středně závažným až závažným astmatem
nedostatečně zvládnutým při střední až vysoké dávce inhalačních kortikosteroidů 440 μg flutikason-propionátu denně nebo ekvivalentní dávkaastmatu nebo nikoli; předchozí stabilní imunoterapie alergeny byla povolena.

Studie I a II byly 52týdenní randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů, kteří měli
nejméně jednu exacerbaci astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů v posledních
dvanácti měsících. Udržovací léčba OCS Pacientům bylo podáno buď 13 dávek placeba nebo reslizumabu
Studie III byla 16týdenní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Tato studie nekladla žádný
požadavek na předchozí exacerbaci astmatu. Udržovací léčba OCS nebyla povolena. Pacientům byly
podány buď čtyři dávky placeba nebo reslizumabu
Tabulka 3 uvádí demografické údaje a výchozí charakteristiky pro studii I, II a III.

Tabulka 3: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro studie astmatu I-III
Demografický údaj
nebo výchozí
charakteristika
Studie I
Studie II
Studie III
Demografický údaj
Průměrný věk
v letech
46,65 46,97 43,Průměrné trvání
astmatu v letech
19,28 18,41 20,Testy plicní funkce
Predikovaný průměr
FEV1a v % před
podáním
bronchodilatátoru
64,31 69,21 70,Počet eozinofilů
Výchozí průměrný
počet eozinofilů
v krvi, μl-660 649 Anamnéza exacerbací
Průměrný počet
數慣ㄬ㤹Podíl pacientů
v kroku 4 a 5 podle
GINAc

GINA 4, % 68 70 GINA 5, % 13 9 < Pacienti
s refrakterním
astmatemd

% 34 31 NAb
a FEV1=jednosekundová vitální kapacita při usilovném výdechu 
Asthma, GINA Krok 4 podle GINA – pacienti užívali střední až vysokou dávku ICS plus další prostředek ke
kontrole astmatu.
Krok 5 podle GINA – pacienti navíc užívali jako adjuvantní léčbu udržovací OCS.
d Procento pacientů s refrakterním astmatem 2000 na setkání Americké thorakální společnosti společnosti pro respirační onemocnění analyzováno dodatečně. 
 
Studie I a II
Primárním měřítkem účinnosti jak ve studii I, tak ve studii II byla frekvence exacerbací astmatu
u jednotlivých pacientů během 52týdenního období léčby. V obou studiích byla exacerbace astmatu
definována jako zhoršení astmatu, které si vyžádalo následující lékařský zákrok:
1a/nebo
2možností: neplánovaná návštěva zdravotníka za účelem nasazení léčby rozprašovačem
pohotovosti v souvislosti s léčbou astmatu nebo hospitalizace v souvislosti s astmatem.

Celková populace
Ve studiích I a II u pacientů užívajících reslizumab v dávce 3 mg/kg došlo ve srovnání s placebem
k významnému snížení exacerbací astmatu 54 %.

Tabulka 4: Frekvence exacerbací astmatu během 52týdenního období léčby 阀sloučené údaje Léčebné skupiny 
⠀温 
䷭牡⁥砀慳─⁳滭鸀�摡却畤Celková populace Reslizumab 3 mg/kg
0,54 %
1,Podskupina
GINA 4 a Reslizumab 3 mg/kg
95 % CIb
0,
Placebo
95 % CI
1,
a Míra upravená podle stratifikačních faktorů  
唀bylo prokázáno, že reslizumab snižoval frekvenci exacerbací astmatu o 56 % a o 60 % astmatu, které vedly k hospitalizaci nebo k návštěvě pohotovosti, které bylo statisticky významné studii I o 34 % [p=0,2572] a ve studii II o 31 % [p=0,4020]
Podíl pacientů, u nichž nedošlo k exacerbaci astmatu během 52týdenního období léčby, byl vyšší ve
skupině s dávkou reslizumabu 3 mg/kg s placebem
Pacienti se závažným eozinofilním astmatem
Ve studiích I a II je závažné eozinofilní astma definováno jako jakýkoli stav pacienta, který lze zařadit
do kroků 4 a 5 podle GINA přípravek pro kontrolu astmatu, s udržovací léčbou OCS nebo bez níúčinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Ve sloučených studiích I a II pacienti užívající reslizumab v dávce
mg/kg vykazovali ve srovnání s placebem významné snížení exacerbací astmatu podskupiny GINA 4 a 5
Účinek reslizumabu v dávce 3 mg/kg podávané jednou za 4 týdny na sekundární cílové parametry,
zahrnující FEV1, dotazník AQLQ s astmatemúčinnosti reslizumabu první dávce reslizumabu
Výsledky pro FEV1, ACQ a AQLQ jsou znázorněny v tabulce 5 níže pro celkovou populaci a pro
podskupinu GINA 4 a 5.

Tabulka 5: Rozdíl v léčbě u průměrné změny oproti výchozímu stavu pro vybrané sekundární
proměnné účinnosti – sloučené údaje účinnostiPo 16 týdnech Po 52 týdnech Po 16 týdnech Po 52 týdnech
FEV1 Průměrný
rozdíl


ACQ
Průměrný
⠀⡰⠀⠀⠀⠀䅑䰀儀Průměrný
⠀⡰〬⠀〬卄㐀㬀‰ⰳ㔀㤩 
⡰〬⠀〬⡰〬⠀〬 
〬㌴㘀 
⠀〬 
středních hodnot za stanovené časové období pro každou léčebnou skupinu, s výjimkou změny
AQLQ v 16. týdnu, což byl první časový bod, kdy bylo AQLQ hodnoceno.
b CI = Interval spolehlivosti.

Pacienti se závažným refrakterním eozinofilním astmatem
Reslizumab vedl k významnému snížení exacerbací astmatu oproti placebu u refrakterní populace
účinnosti a odpovídaly celé populaci.

Studie III
Primárním cílovým parametrem byla změna FEV1 oproti výchozímu stavu po 16 týdnech. Ve studii III
měli pacienti užívající reslizumab v dávce 3 mg/kg významně většínárůst FEV1 oproti výchozímu
stavu ve srovnání s placebem týdny po podání první dávky reslizumabu.

Imunogenita
V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 o délce trvání 16 až 52 týdnů byly zjištěny nízké titry
protilátek proti reslizumabu, často s přechodným výskytem, u 53z 983 pacientů s astmatem užívajících 3 mg/kg reslizumabu. V otevřené pokračovací studii fáze 3 byly zjištěny nízké titry
protilátek proti reslizumabu, často s přechodným výskytem, u 49 z 1 014 pacientů s astmatem kteří užívali 3 mg/kg reslizumabu po dobu až 36 měsíců. Zdá se, že na systémovou expozici
reslizumabu neměly protilátky proti reslizumabu vliv. Tyto protilátky neměly vliv na klinickou
farmakodynamiku, účinnost či bezpečnost.

Etnický původ
Analýzy farmakokinetiky populací ukázaly, že farmakokinetika reslizumabu se u různých etnických
skupin významně neliší jiného typu než bělošských jsou omezené.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem CINQAERO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem o použití u dětí viz bod 4.2
39 pediatrických pacientů s astmatem ve věku od 12 do 17 let bylo randomizováno pro používání
reslizumabu v dávce 0,3 mg/kg, reslizumabu v dávce 3 mg/kg nebo placeba v rámci dvou 52týdenních
studií exacerbace II bylo vyžadováno, aby pacienti měli nejméně jednu exacerbaci astmatu vyžadující léčbu
systémovými kortikosteroidy v roce, který předcházel jejich vstupu do studie. Exacerbace astmatu
byly hodnoceny pouze ve studiích exacerbace [n=11]míry exacerbací astmatu [reslizumab/placebo] 2,09výchozí úrovně vyplývající z analýzy podskupin nelze u pediatrické populace dojít k závěru
o účinnosti při astmatu.