Cervarix
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Cervarix injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce
Cervarix injekční suspenze v injekční lahvičce
Cervarix injekční suspenze ve vícedávkovém obalu
Vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 16, 18]
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
dávka
Papillomaviri humani1 typi 16 proteinum L12,3,4 20 mikrogramů
Papillomaviri humani1 typi 18 proteinum L12,3,4 20 mikrogramů
1lidský papilomavirus = HPV
2adjuvovaný na AS04 obsahující:
3-O-deacyl-4 ́-monofosforyllipid A
3adsorbovaný na hydroxid hlinitý, hydratovaný
4L1 protein ve formě neinfekčních, viru podobných částic rekombinantní DNA technologií za použití bakulovirového expresního systému, který využívá buněk
Hi-5 Rix4446 získaných z Trichoplusia ni.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční suspenze.
Zakalená bílá suspenze.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Cervarix je vakcína určená k podání jedincům ve věku od 9 let k prevenci premaligních ano-
genitálních lézí které jsou způsobeny určitými onkogenními typy lidských papilomavirů podporující tuto indikaci viz body 4.4 a 5.1.
Použití vakcíny Cervarix musí být v souladu s oficiálními doporučeními.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Očkovací schéma závisí na věku subjektu.
Věk v době podání první
dávky Imunizace a schéma
až 14 let včetně* Dvě dávky každá po 0,5 ml. Druhá dávka se podává mezi 5 a 13 měsíci po první dávce
od 15 let a starší Tři dávky každá po 0,5 ml v 0, 1, 6 měsících**
*Pokud je druhá dávka vakcíny podána před 5. měsícem po první dávce, vždy má být podána třetí
dávka.
**Pokud je nutná flexibilita očkovacího schématu, druhá dávka může být podána mezi 1 a 2,5 měsíci
po první dávce a třetí dávka mezi 5 a 12 měsíci po první dávce.
Potřeba podání posilovací dávky nebyla stanovena
Doporučuje se, aby osoby, které dostanou jako první dávku vakcínu Cervarix, dokončily očkovací
schéma rovněž vakcínou Cervarix
Pediatrická populace
Cervarix se nedoporučuje podávat dětem mladším 9 let, protože pro tuto věkovou skupinu jsou
dostupné omezené údaje o bezpečnosti a imunogenitě.
Způsob podání
Cervarix je určen k intramuskulární aplikaci do oblasti deltového svalu
Cervarix nesmí být v žádném případě aplikován intravaskulárně nebo intradermálně. Údaje
o subkutánním podání vakcíny Cervarix nejsou k dispozici
Pokud je vakcína Cervarix podána současně s jinou vakcínou v injekční formě, vakcíny mají být vždy
podány do jiných míst
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Stejně jako u všech injekčních vakcín musí být i po aplikaci této vakcíny pro případ vzácně se
vyskytující anafylaktické reakce okamžitě k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled.
Zvláště u dospívajících se může jako psychogenní reakce na injekční stříkačku s jehlou objevit po
nebo i před očkováním synkopa příznaky, jako jsou přechodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické křeče končetin. Proto je
důležité, aby byla v případě mdlob učiněna opatření k zamezení zranění.
U jedinců s akutním závažným febrilním onemocněním má být podání vakcíny Cervarix odloženo.
Avšak, méně závažná infekce, jako je nachlazení, není kontraindikací k imunizaci.
Tato vakcína nesmí být v žádném případě aplikována intravaskulárně nebo intradermálně. Údaje
o subkutánním podání vakcíny Cervarix nejsou k dispozici.
Stejně jako jiné vakcíny aplikované intramuskulárně, musí být i Cervarix podáván opatrně osobám
s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace, protože po intramuskulárním podání může
u takových osob dojít ke krvácení.
Stejně jako u jiných vakcín nemusí být u všech očkovaných jedinců dosaženo ochranné imunitní
odpovědi.
Cervarix bude chránit pouze proti nemocem způsobeným HPV typy 16 a 18 a v určitém rozsahu proti
nemocem způsobeným určitými dalšími příbuznými onkogenními HPV typy nutné i nadále pokračovat ve vhodných opatřeních proti sexuálně přenosným nemocem.
Tato vakcína je určena pouze k profylaktickému podání a nemá žádný efekt na již aktivní HPV infekci
nebo klinicky přítomné onemocnění. Neprokázalo se, že by vakcína měla terapeutický efekt. Vakcína
proto není určena k léčbě cervikálního karcinomu nebo cervikální intraepiteliální neoplazie Rovněž není určená k prevenci progrese jiných zjištěných lézí souvisejících s HPV nebo existujících
HPV infekcí vyvolaných vakcinálními nebo nevakcinálními typy 16/18 u žen s prokázanou HPV-16 nebo HPV-18 infekci při vstupu do studie“
Očkování nenahrazuje pravidelný cervikální screening. Vzhledem k tomu, že žádná vakcína není
100% účinná a vakcína Cervarix neposkytuje ochranu proti všem typům HPV ani proti již existujícím
infekcím HPV, zůstává pravidelný cervikální screening kriticky důležitý a má se provádět v souladu
s místními doporučeními.
Délka ochrany nebyla přesně stanovena. Čas podání a potřeba podání posilovací dávky dávek
S výjimkou osob s asymptomatickou infekcí virem lidské imunodeficience dostupná data o imunogenicitě sníženou imunitní odpovědí, jako jsou pacienti podstupující imunosupresivní terapii. Stejně jako
u jiných vakcín nemusí být u těchto jedinců dosaženo odpovídající imunitní odpovědi.
Nejsou žádné údaje o bezpečnosti, imunogenicitě nebo účinnosti, na jejichž základě by bylo možné
podpořit vzájemnou zaměnitelnost vakcíny Cervarix s jinými vakcínami proti HPV.
Tato vakcína obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jedinci, kteří dostali imunoglobulin nebo krevní deriváty během 3 měsíců před podáním první dávky
vakcíny, byli ze všech klinických studií vyřazeni.
Použití s jinými vakcínami
Cervarix může být současně podán s kombinovanou booster vakcínou obsahující difterii vakcínyz vakcín. Postupné podání kombinované vakcíny dTpa-IPV a následně jeden měsíc poté podané
vakcíny Cervarix vedlo k vyvolání nižších anti-HPV-16 a anti-HPV-18 GMT ve srovnání se samotnou
vakcínou Cervarix. Klinický význam tohoto pozorování není znám.
Cervarix může být rovněž současně podán s vakcínou proti meningokokům séroskupin A, C, W-135,
Y konjugovanou na tetanický toxoid Při současném podání vakcín Cervarix a Twinrix nebyla žádná klinicky relevantní interference
protilátkové odpovědi na HPV a antigeny hepatitidy A prokázána. Střední průměr koncentrací
protilátek anti-HBs byl při současném podání významně nižší, ale klinický význam tohoto pozorování
není znám, protože míra séroprotekce se nezměnila. Podíl subjektů, které dosáhly
anti-HBs ≥ 10mIU/ml byl při současném podání 98,3 % a po podání samotné vakcíny Twinrix 100 %.
Podobné výsledky byly pozorovány, když vakcína Cervarix byla podána současně s vakcínou
Engerix B, kde dosáhlo anti-HBs ≥ 10mIU/ml 97,9 % subjektů, a po podání samotné vakcíny
Engerix B 100 %.
Pokud je Cervarix podán současně s jinou injekční vakcínou, musí být vakcíny aplikovány do různých
míst.
Použití s hormonální antikoncepcí
V klinických studiích používalo přibližně 60 % žen, kterým byl podán Cervarix, hormonální
antikoncepci. Není důkaz, že by použití hormonální antikoncepce mělo vliv na účinnost vakcíny
Cervarix.
Použití se systémovými imunosupresivními léčivými přípravky
Viz bod 4.4.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Speciální studie zabývající se vakcinací těhotných žen nebyly provedeny. Data u těhotných žen
shromážděná v rámci těhotenských registrů, epidemiologických studií a neúmyslné expozice
v průběhu klinických studií jsou nedostatečná k učinění závěru, zda očkování vakcínou Cervarix
ovlivňuje riziko nežádoucích výsledků těhotenství, včetně spontánního potratu. Avšak během
klinického vývojového programu bylo hlášeno celkem 10 476 případů těhotenství včetně 5 387 žen,
kterým byl podán Cervarix. Celkově byly poměry srovnatelného průběhu těhotenství normální průběh porodu, atypický průběh porodu včetně vrozených anomálií, předčasný porod
a spontánní potrat
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu, graviditu,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj
Preventivně je vhodné vyhnout se použití vakcíny Cervarix v období těhotenství. Ženám, které jsou
těhotné nebo se snaží otěhotnět, se doporučuje odložit nebo přerušit očkování až do ukončení
těhotenství.
Kojení
Účinek na kojené děti, jejichž matkám byla podávána vakcína Cervarix, nebyl v klinických studiích
hodnocen.
Očkování vakcínou Cervarix během kojení by se mělo provádět jen tehdy, pokud možné výhody
očkování převáží možná rizika.
Fertilita
Data týkající se fertility nejsou dostupná.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak, některé
z účinků zmíněných v bodě 4.8 „Nežádoucí účinky“ mohou dočasně ovlivnit schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích, do nichž byly zahrnuty dívky a ženy ve věku 10 až 72 let 79,2 % z nich ve věku 10 až 25 letskupině bylo 13 811 žen. U těchto subjektů byly po celou dobu studie sledovány závažné nežádoucí
účinky. V předem definované podskupině subjektů skupině = 5 786klinických studiích, které zahrnovaly muže ve věku od 10 do 18 let, obdrželo 2 617 mužů vakcínu
Cervarix a probíhalo u nich následné sledování s aktivním monitoringem bezpečnosti.
Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným po podání vakcíny byla bolest v místě vpichu, která
se vyskytla v 78 % všech dávek. Většina těchto reakcí, které netrvaly dlouho, měla mírný až středně
závažný průběh.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky považované přinejmenším za možná související s vakcinací byly roztříděny podle
četnosti výskytu.
Četnost je vyjádřena následovně:
Velmi časté Časté Méně časté
Třídy orgánových systémů Četnost
výskytu
Nežádoucí účinky
Klinické studie
Infekce aPoruchy nervového systémuMéně častéGastrointestinální poruchyzvracení, průjmu a bolesti břicha
Poruchy kůže aPoruchy svalové asoustavy a pojivové tkáně
Velmi častéČastéCelkové poruchy aVelmi časté:otoku; únavy
ČastéMéně častélokální parestézie
Postmarketingová data
Poruchy krve asystému
Není známo*Poruchy imunitního systémuPoruchy nervového systémupodání, někdy doprovázené tonickokřečemi *Protože tyto příhody byly hlášeny spontánně, není možné spolehlivě určit jejich četnost.
V klinických studiích při srovnání osob s dřívější nebo současnou infekcí HPV s osobami negativními
vůči DNA onkogenních HPV nebo séronegativními vůči protilátkám proti HPV-16 a HPV-18 byl
pozorován podobný bezpečnostní profil.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM
Mechanismus účinku
Cervarix je adjuvovaná neinfekční rekombinantní vakcína připravená z vysoce purifikovaných, viru
podobných částic typů 16 a 18. Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se
nebo vyvolat onemocnění. Studie na zvířatech ukázaly, že účinnost L1 VLP vakcín je z velké části
zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi.
Odhaduje se, že HPV-16 a HPV-18 jsou zodpovědné za přibližně 70 % cervikálních karcinomů, 90 %
análních karcinomů, 70 % vulválních a vaginálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně
souvisejících s HPV a 78 % análních intraepiteliálních neoplazií souvisejících s HPV.
Další onkogenní typy HPV mohou rovněž způsobit ano-genitální karcinomy 45, -31 a -33 jsou 3 nejčastější nevakcinální HPV typy identifikované u dlaždicobuněčného
cervikálního karcinomu
Termín „premaligní ano-genitální léze“ v bodě 4.1 odpovídá cervikální intraepiteliální neoplazii
vysokého stupně intraepiteliální neoplazii vysokého stupně stupně
Klinické studie
Klinická účinnost u žen ve věku 15 až 25 let
Účinnost vakcíny Cervarix byla hodnocena ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených
randomizovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 19 778 žen ve věku 15 až
25 let.
Klinická studie fáze II - měly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 66 a 68;
- byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a
- měly normální cytologii.
Primárním endpointem účinnosti byla incidentní infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako přídatný
endpoint účinnosti byla hodnocena 12 měsíců přetrvávající infekce.
Klinická studie fáze III infekce, tj. bez ohledu na vstupní cytologii a HPV sérologický a DNA status.
Primárním endpointem účinnosti byl CIN2+ spojený s HPV-16 a/nebo HPV-18 Cervikální intraepiteliální neoplazie a cervikální adenokarcinom in situ cervikálního karcinomu.
Sekundární endpointy zahrnovaly 6 a 12 měsíců přetrvávající infekce.
Infekce přetrvávající alespoň 6 měsíců se rovněž ukázala jako významný zástupný ukazatel
cervikálního karcinomu u žen ve věku 15 až 25 let.
Profylaktická účinnost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními
HPV typy
Ženy Předem definovaná podskupina žen 007 po dobu 6,4 roku 5,9 letstudii 007 byla 100% účinnost vakcíny Cervarix proti 12 měsíců přetrvávající infekci HPV-přetrvávající infekce HPV-18; všechny případy byly v kontrolní skupině.
Ve studii HPV-023 byly subjekty z brazilské kohorty 8,9 let v očkované skupině žádné případy infekce nebo případy histopatologických lézí souvisejících s HPV-
16 nebo HPV-18. Ve skupině s placebem byly 4 případy 6 měsíců přetrvávající infekce a 1 případ
12 měsíců přetrvávající infekce. Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou
a skupinou s placebem z hlediska těchto endpointů studie.
Profylaktická účinnost proti HPV-16/18 u žen, které se dosud nesetkaly s HPV-16 a/nebo HPV-
Primární analýzy účinnosti byly ve studii HPV-008 provedeny v kohortě očkované podle protokolu
v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro HPV typ posuzovaný v analýzeženy s normální cytologií nebo nízkým stupněm cytologických změn do studie a vyloučila pouze ženy se závažným stupněm cytologických změn vakcíny.
Celkem 74 % žen zařazených do studie se dosud nesetkalo s HPV-16 ani HPV-18 a séronegativní při vstupu do studie
Byly provedeny dvě analýzy ve studii HPV-008. Analýza spouštěcí události, byla provedena v ATP
kohortě, jakmile bylo dosaženo 36 případů CIN2+ asociovaných s HPV-16/18. Druhá analýza byla
provedena na konci studie.
Účinnost vakcíny proti CIN2+ jako primárnímu endpointu na konci studie je shrnuta v tabulce 1.
V doplňkové analýze byla účinnost vakcíny Cervarix hodnocena proti CIN3+ lézím asociovaným
s HPV-16/18.
Tabulka 1: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně asociovaným s HPV-16/18 Endpoint HPV-16/18 ATP kohortaAnalýza na konci studieCervarix
Kontrola
% účinnosti nCIN2+ 5 97 94,9 % CIN3+ 2 24 91,7 % N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
n = počet případů
v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV onkogenní HPV typ společně s HPV-16 nebo HPV-18. Tyto případy byly vyřazeny
z analýzy, při které se přiřazoval HPV typ k dané lézi pod tabulkou
V analýze spouštěcích událostí byla účinnost 92,9 % proti CIN2+ individuálně spojená s HPV-16 a HPV-18.
Dále byly zkoumány případy s mnohočetnými HPV typy, kde se hodnotily HPV typy za pomocí PCR
Cílem bylo provést k již detekovaným HPV typům v lézi tzv. typově specifickou analýzu, aby se
rozpoznaly HPV typy, které jsou s největší pravděpodobností zodpovědné za lézi. Tato dodatečná
„post-hoc“ analýza vyloučila případy kauzální souvislost s HPV-16 nebo HPV-18 infekcemi získanými v průběhu klinické studie.
Na základě této typově specifické „post-hoc“ analýzy se vyskytl 1 případ CIN2+ ve skupině očkované
ve srovnání s 92 případy v kontrolní skupině [účinnost 98,9 % CIN3+ ve skupině očkovaných ve srovnání s 22 případy v kontrolní skupině [účinnost 100 % CI: 81,8; 100
V analýze spouštěcích událostí byla v ATP kohortě pozorována účinnost vakcíny proti CINsouvisející s HPV-16/18 94,1 % CIN1+ souvisejících s HPV-16/18 byla 91,7 % v ATP kohortě účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 92,8 %
V analýze na konci studie byly v ATP kohortě související s HPV-16 nebo HPV-18 pozorovány
případy VIN2+ nebo VaIN2+ ve skupině, která obdržela vakcínu a 7 případů v kontrolní skupině.
Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou a skupinou kontrolní z hlediska
těchto endpointů studie.
Účinnost vakcíny v ATP kohortě proti virologickým endpointům asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 2.
Tabulka 2: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 kohortaEndpoint HPV-16/18 ATP kohortaAnalýza na konci studieCervarix
Kontrola
% účinnosti n/N n/N
měsíců přetrvávající
infekce
35/7 182 588/7 137 94,3 % 12 měsíců přetrvávající
infekce
26/7 082 354/7 038 92,9 % N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
n = počet případů
v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV
V analýze spouštěcích událostí byly výsledky účinnosti 94,3 % přetrvávající infekci a 91,4%
Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s prokázanou infekcí HPV-16 nebo HPV-18 při vstupu do
studie.
Nebyl žádný důkaz o ochraně před onemocněním vyvolaným HPV typy, na které byly subjekty při
vstupu do studie HPV DNA pozitivní. Nicméně jedinci, kteří již byli před očkováním infikováni
jedním z typů HPV obsažených ve vakcíně onemocněním způsobeným zbývajícím typem HPV.
Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s nebo bez předchozí infekce nebo onemocnění.
Celková očkovaná kohorta alespoň jednu dávku vakcíny, bez ohledu na jejich HPV DNA status, cytologii a sérologický status na
počátku studie. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez současné a/nebo předchozí infekce HPV.
Případy se započítávaly do TVC kohorty počínaje dnem 1 po první dávce vakcíny.
Odhadovaná účinnost je u TVC nižší, kohorta zahrnuje ženy již s existující infekcí/lézemi, u kterých
se neočekává, že by byly ovlivněny očkováním vakcínou Cervarix.
TVC se může přibližovat obecné populací žen ve věkovém rozmezí 15 – 25 let.
Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti cervikálním lézím vysokého stupně souvisejícím s HPV-16/18,
na konci studie je shrnuta v tabulce 3.
Tabulka 3: Účinnost očkování proti cervikálním lézím vysokého stupně s HPV-16/18 Endpoint
HPV-
TVCAnalýza na konci studie Cervarix
Kontrola
─nCIN2+CIN3+N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
n = počet případů
bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie. Tato
kohorta zahrnuje ženy s již existující infekcí/lézemi.
Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti virologickým endpointům asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 4:
Tabulka 4: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 Endpoint HPV-
16/18
TVCAnalýza na konci studieCervarix
Kontrola
─n/N㘀přetrvávající
infekce
504/8 863 1 227/8 870 60,9 % 12 P V t F$