Celecoxib zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby
ATC kód: M01AH
Mechanismus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200–400 mg denně) perorální selektivní inhibitor
cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována
statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 -
TxB2).

Farmakodynamické účinky
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy -COX-a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 izoforma
identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).


Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u
zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2× denně (trojnásobek
nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních
destiček a dobu krvácení.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik klinických studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě
osteoartritidy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě
zánětu a bolesti při osteoartritidě kolene a kyčle u přibližně 4 200 pacientů ve studiích kontrolovaných
placebem nebo léčivou látku po dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u
revmatoidní artritidy u přibližně 2 100 pacientů užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až týdnů. Celekoxib podávaný v denních dávkách 200-400 mg poskytoval úlevu od bolesti do 24 hodin
od podání dávky. Celekoxib byl hodnocen v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u pacientů ve studiích s placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích
vykazoval při dávkách 100 mg 2× denně, 200 mg 1× denně, 200 mg 2× denně a 400 mg 1× denně
významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující
spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT u přibližně 4 500 pacientů bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50–400 mg
2× denně). V rámci endoskopických studií o délce trvání 12 týdnů byl celekoxib (100–800 mg denně)
spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg
denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem
(150 mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce trvání 12 týdnů se procentuální část pacientů s
endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a
celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně a 400 mg 2× denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)
dostávalo 5 800 pacientů s osteoartritidou a 2 200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce
400 mg 2× denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s
osteoartritidou, resp. s revmatoidní artritidou), ibuprofen 800 mg 3× denně nebo diklofenak 75 mg 2×
denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). Dvacet dva procent pacientů zahrnutých do studie
současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den), primárně za účelem KV
profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako
gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny NSAID
nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko
0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41–1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče
kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich výskyt
ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66;
95% interval spolehlivosti 0,45–0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se
skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny
acetylsalicylové se vyskytovalo 4krát více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími
pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě
opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s
NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17–0,48. Tento významně nižší výskyt
uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s či bez kyseliny acetylsalicylové.

V prospektivní randomizované 24týdenní bezpečnostní studii u pacientů ≥ 60 let nebo s anamnézou
gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou (ASA)) byl procentní
podíl pacientů se snížením hladiny hemoglobinu (o ≥ 2 g/dl) a/nebo hematokritu (o ≥ 10 %) potvrzeného
nebo předpokládaného gastrointestinálního (GI) původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg
dvakrát denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR v dávce 75 mg dvakrát
denně spolu s omeprazolem 20 mg jednou denně (n=2246) (0,2 % vs. 1,1 % u potvrzeného GI původu,
p= 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestovaných
gastrointestinálních komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byl velmi nízký a bez
rozdílu mezi léčenými skupinami (4–5 na skupinu).


Kardiovaskulární bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými
adenomatózními polypy

Byly provedeny 2 studie s celekoxibem zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy,
tj. APC (Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů).
Ve studii APC byl pozorován na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí,
infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (uznaný) ve skupině s celekoxibem v porovnání s
placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný
kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4–8,5) u dávky
celekoxibu 400 mg dvakrát denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1–7,2) u dávky celekoxibu
200 mg dvakrát denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového
parametru po dobu 3 let byly 3,0 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s
0,9 % (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s
placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6–2,4) u dávky celekoxibu 400 mg jednou denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg jednou denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg dvakrát denně v porovnání s placebem.
Relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (KV úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní
mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61–2,12) u dávky celekoxibu 200 mg
dvakrát denně v porovnání s placebem. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u
dávky celekoxibu 200 mg dvakrát denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.

Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s
ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety
vs. Ibuprofen Or Naproxen - PRECISION)
Studie PRECISION byla dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů
s osteoartrózou (OA) nebo revmatoidní artritidou (RA) s přítomným kardiovaskulárním onemocněním
nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem
(750 mg - 1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 800 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým
parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl
kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních
následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních následků. Studie byla plánovaná s 80%
zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný esomeprazol (20 mg - 40 mg) z důvodu
ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali nízké dávky kyseliny acetylsalicylové,
mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř polovina pacientů léčená i kyselinou
acetylsalicylovou. Průměrná podaná dávka byla 209 ± 37 mg/den pro celekoxib, 2045 ± 246 mg/den
pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro naproxen. Pokud jde o primární cílový parametr, celekoxib v
porovnaní buď s naproxenem, nebo ibuprofenem splňoval všechny čtyři dopředu specifikované
požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.

Ostatní nezávisle posuzované sekundární a terciární cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 měsíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.

Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC

Analýza podle původního léčebného záměru (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do měsíce
celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát
denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg –
500 mg dvakrát
denně
n 8 072 8 040 7 Subjekty s událostmi 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %)
Párované porovnání celekoxib vs.
naproxen
celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza podle původního léčebného záměru (Modified Intent-To-Treat
Analysis – mITT) až do měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát
denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg –
500 mg dvakrát
denně
n 8 030 7 990 7 Subjekty s událostmi 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %)
Párované porovnání celekoxib vs.
naproxen
celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)

HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)

Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekundárních a
terciárních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní zjištění.

Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiorní v porovnaní s ibuprofenem v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.