Celebrex

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, NSAID, koxiby.
ATC kód: MO1AH01.

Mechanizmus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor COX-2. V
tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice
COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 - TxB2).

Farmakodynamický účinek
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy COX-1 a
COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U lidí byla COX-2 izoforma identifikována ve
tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).

Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u
zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2x denně (trojnásobek
nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních
destiček a dobu krvácení.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy,
revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při
osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po
dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib byl hodnocen
v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou
látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2x denně,
200 mg 1x denně, 200 mg 2x denně a 400 mg 1x denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové
aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT na přibližně 4500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50-400 mg
2x denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100-800 mg denně) spojen
s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1000 mg denně) a
ibuprofenem (2400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg
denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou
gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce mg 2x denně a 400 mg 2x denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)
dostávalo 5800 pacientů s osteoartrózou a 2200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce
400 mg 2x denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s
osteoartrózou, resp. s revmatoidní atritidou), ibuprofen 800 mg 3x denně nebo diklofenak 75 mg 2x
denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 procent pacientů zahrnutých do studie
současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové ( 325 mg/den), primárně za účelem KV
profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako
gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny
NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní
riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41 – 1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče
kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich
výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko
0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45 – 0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se
skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny
acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími
pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě
opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s
NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17 – 0,48. Tento významně nižší výskyt
uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s či bez kyseliny acetylsalicylové.

V prospektivní randomizované 24-týdenní bezpečnostní studii u pacientů starších 60 let nebo
s anamnézou gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou
(ASA)) byl procentní podíl pacientů se snížením hladiny hemoglobinu (o ≥2 g/dl) a/nebo hematokritu
(o ≥10%) potvrzeného nebo předpokládaného gastrointestinálního (GI) původu nižší u pacientů
léčených celekoxibem 200 mg 2x denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR
v dávce 75 mg 2x denně spolu s omeprazolem 20 mg 1x denně (n=2246) (0,2% vs. 1,1% u
potvrzeného GI původu, p= 0,004; 0,4% vs. 2,4% u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt
klinicky manifestovaných gastrointestinálních komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo
krvácení, byl velmi nízký a bez rozdílu mezi léčenými skupinami (4-5 na skupinu).

Kardiovaskulární bezpečnost – dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými
adenomatóznímy polypy
Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, t.j. APC
(Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve
studii APC byl na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí, infarktu
myokardu, nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let
léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový
parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4-8,5) u dávky
celekoxibu 400 mg 2x denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1-7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2x
denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po
dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9% (subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly
způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně v porovnání s placebem. Relativní
riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo
cévní mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61-2,15) u dávky celekoxibu 200 mg
2x denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2x
denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.

Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s
ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety
vs. Ibuprofen Or Naproxen - PRECISION)

Studie PRECISION je dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů
s osteoartrózou (OA) nebo revmatoidní artritidou (RA) s přítomným kardiovaskulárním onemocněním
nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem
(750 mg -1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 800 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým
parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl
kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních
následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních následků. Studie byla plánovaná s 80%
zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný esomeprazol (20 mg - 40 mg) z důvodu
ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali nízké dávky kyseliny acetylsalicylové,
mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř polovina pacientů léčená i kyselinou
acetylsalicylovou. Sekundární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Průměrná podaná dávka byla 209 ± 37 mg/den pro celekoxib,
2045 ± 246 mg/den pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro naproxen. Pokud jde o primární cílový
parametr, celekoxib v porovnaní buď s naproxenem nebo ibuprofenem splňoval všechny čtyři
dopředu specifikované požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.

Ostatní nezávisle posuzované sekudární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 mesíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.

Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC
Analýza úmyslu léčit (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg
– 500 mg dvakrát
denně
n 8 072 8 040 7 Subjekty s událostmi 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %)
Párované porovnání celekoxib vs. naproxen celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza úmyslu léčit (Modified Intent-To-Treat Analysis – mITT) až do
měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg
– 500 mg dvakrát
denně
n 8 030 7 990 7 Subjekty s událostmi 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %)
Párované porovnání celekoxib vs. naproxen celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)

HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)

Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekudárních
a terciálních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní zjištění.

Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiórní v porovnaní s ibuprofenem v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.