Cabazitaxel teva cr

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se
váže na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich
rozpad. To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních
buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě
toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena
v randomizované, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193)
u pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem
obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [progression free survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese PSA (prostatic specific
antigen), progrese bolesti nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt
odpovědi nádoru (tumour response rate) na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours), progresi PSA (definovanou jako ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu
resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA
o nejméně 50 %), progresi bolesti [hodnocení škálou PPI (present pain intensity) pomocí McGill-
Melzackova dotazníku a analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako
vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako
snížení používání analgetik o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli
současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce
25 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či
prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron v dávce 12 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce
10 mg perorálně denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem
prostaty, měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo
s nově se objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) 0 až 2. Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily > 1 500/mm3, trombocyty > 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT
< 1,5 x ULN.
Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem
myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými srdečními
arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního stavu ECOG (0 až 2) byly v obou léčebných
ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46–92) a
rasová distribuce následující: 83,9 % kavkazská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná
populace.

Medián počtu cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet
pacientů, kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a
13,5 % ve srovnávací skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině
s kabazitaxelem (15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než
u mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů
ve skupině léčené kabazitaxelem, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný
signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3 – Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty

_______________________________________________________________________________
kabazitaxel + prednison mitoxantron + prednison
n=378 n=_______________________________________________________________________________
Celkové přežití
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
(95% CI)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)1 0,70 (0,59-0,83)
(95% CI)
hodnota p <0,
_______________________________________________________________________________
odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch
kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)




V ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 %
(95% CI: 9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem,
p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v rameni s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby
do progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání
s 3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) v rameni s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63–0,90),
p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených
kabazitaxelem oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce
25 mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití (OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro
celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší
procento (p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %)
ve srovnání se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko
PSA progrese bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou
s dávkou 25 mg/m2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl
s ohledem na další sekundární cílové parametry studie (přežití bez progrese, odpověď nádoru a
bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).

Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu
20 mg/m2 (analýza intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti

CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%)
Medián přežití (95% CI) (měsíců) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a
oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu
spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně
i kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala
lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5 - Souhrn údajů o bezpečnosti pro kabazitaxel ramene 25 mg/m2 oproti rameni 20 mg/mve studii EFC

Nežádoucí účinky všech stupňů (%)
Průjem 30,7 39, Nauzea 24,5 32, Únava 24,7 27, Hematurie 14,1 20,


Haematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,3
Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,7
Trombocytopenie ≥ 3 2,6 4,2



CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupňů ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Založeno na laboratorních hodnotách

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
(LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem
prostaty (mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na
androgenní receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od
zahájení léčby) randomizováno do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé
týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 10 mg denně (n=129) nebo léčivou látku
cílenou na androgenní receptor (abirateron 1 000 mg jednou denně spolu s prednisonem/
prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně)
(n=126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (radiographic
progression free-survival, rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-(PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a
odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Na
počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián
Gleasonova skóre byl 8. Šedesát jedna procent (61 %) pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí
léčivé látky cílené na androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou látkou
cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické
progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz tabulka 6 a obrázek 2).

Tabulka 6 - Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty (analýza intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese
(rPFS)

kabazitaxel +
prednison/prednisolon
+ G-CSF


ARTA:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n=129 n=Počet událostí k datu ukončení
(%)
95 (73,6%) 101 (80,2%)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
hodnota p1 < 0,
1stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2 – Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)


Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikovaných faktorech v randomizaci
prokázaly u pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou
docetaxelem, poměr rizika 0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 to 0,70)
u pacientů, kteří dostali léčivou látku cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.

Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý
z α-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců v rameni
s kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64,
95%CI: 0,46 až 0,89; p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti
2,7 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95%CI: 0,40 až
0,68), potvrzená PSA odpověď (36,3 % v rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou
cílenou na androgenní receptor, p=0,0003) a nejlepší odpověď tumoru (36,5 % v rameni
s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,004).

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově
konzistentní s profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence
nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni
s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 %
v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence
pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků, byla 19,8 % v rameni
s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů,
u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl k úmrtí, byla 5,6 % v rameni s kabazitaxelem oproti
10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahující kabazitaxel u všech podskupin pediatrické populace v indikaci
karcinom prostaty (viz bod 4.2 informace o užití v pediatrické populaci).

Kabazitaxel byl hodnocen otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve
věku mezi 4 a 18 roky ve fázi 1 a mezi 3 a 16 roky ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala
účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním
difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem
vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.