Bydureon

Farmakoterapeutická skupina: Léčivakterapii diabetu, analoga GLP-1 1Exenatid je agonista receptoru peptidu podobného glukagonu 1 antihyperglykemické účinkyjako peptid podobný glukagonu1Sekvence aminokyselin exenatidu se částečně překrývá se sekvencí lidského GLP-1. Uexenatidu se
prokázala vazba a aktivace známého lidského GLP-1 receptoru invitro, mechanismus účinkuje
zprostředkován cyklickou AMPa/nebo dalšími nitrobuněčnými signálními cestami.
Exenatid zvyšuje, vzávislosti na hladiněglukózy, sekreci inzulinu vbeta-buňkách pankreatu. Se
snižováním koncentrace glukózy klesá i produkce inzulinu. Při podávaní exenatidu vkombinaci se
samotným metforminem a/nebo thiazolidindionem nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu
hypoglykemievporovnání splacebem vkombinaci smetforminem a/nebo thiazolidindionem, což
může být způsobeno tímto glukózo-dependentním inzulinotropním mechanismem účinkubod4.4Exenatid potlačuje sekreci glukagonu, jejíž nepřiměřené zvýšení je známé udiabetu 2.typu. Nižší
hladiny glukagonu vedou ke snížení tvorby glukózy vjátrech. Exenatid však nemá vliv na normální
reakci glukagonu a dalších hormonů vodpovědi na hypoglykémii.
Exenatid zpomaluje vyprazdňování žaludečního obsahu a snižuje tedy rychlost absorpce glukózy
zpotravy do krevníhooběhu.
Bylo prokázáno, že podání exenatidu snižujepříjem potravy prostřednictvím snížené chuti kjídlu a
zvýšením pocitu sytosti.
Farmakodynamické účinky
Exenatid zlepšuje kontrolu glykemieprostřednictvím trvalého působení, kdy snižuje postprandiální
hladiny glukózy i hladiny glukózy nalačno upacientůsdiabetem 2. typu. Na rozdíl od přirozeného
GLP-1, má exenatidem sprodlouženým uvolňovánímučlověka farmakokinetický a
farmakodynamický profil vhodný pro podání jednou týdně.
Farmakodynamická studie exenatidu prokázala upacientů sdiabetem 2. typu fáze sekrece inzulinu a zlepšení sekrece inzulinu ve druhé fázijakoodpověď na intravenózní bolus
glukózy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Výsledky dlouhodobých klinických studiíexenatidu sprodlouženým uvolňovánímjsou uvedeny níže,
tyto klinické studiezahrnovaly1356dospělých osob léčených exenatidem sprodlouženým
uvolňováním, 52% mužů a 48% žen, 230osob Dvojitě zaslepenáplacebem kontrolovaná kardiovaskulární „outcome“ studie zahrnovala 14752dospělých subjektůsdiabetem 2. typu a sjakoukoli úrovní kardiovaskulárního
rizika při zařazenído běžné standardnípéče.
Kontrola glykemie
Ve dvou studiích byl exenatid sprodlouženým uvolňováním2mg udospělých pacientů podávaný
jednou týdně srovnáván s5μg exenatidu sokamžitým uvolňovánímnásledovaného 10μg exenatidu
sokamžitým uvolňováním. Délka trvání jedné studie byla 24týdnů užívali exenatid sprodlouženým uvolňováním2mg podávaný jednou týdně hodnoceních bylo snížení HbA1c zjevné vobou léčebných skupinách již při prvním měření HbA1cpo
zahájení léčby Podávání exenatidu sprodlouženým uvolňovánímvedlo ke statisticky významnému snížení HbA1cve
srovnáníspacienty užívajícími exenatid sokamžitým uvolňovánímKlinicky významnýúčinek exenatidu sprodlouženýmuvolňováníma exenatidu sokamžitým
uvolňovánímna HbA1cbyl vobou studiích pozorován bez ohledu na druh základní antidiabetické
terapie.
Vtěchto dvou klinických studiích dosáhlo snížení HbA1cna hodnoty≤7% nebo <7%klinicky a
statisticky významněvícesubjektů na exenatidu sprodlouženým uvolňovánímve srovnání
sexenatidem sokamžitým uvolňovánímObě skupiny pacientů užívajících exenatidsprodlouženým uvolňovánímaexenatid sokamžitým
uvolňovánímdosáhly sníženítělesné hmotnosti oproti počátečním hodnotám, ačkoli rozdíl mezi
oběma rameny nebyl významný.
Vnekontrolovaném pokračování studie dosáhli hodnotitelní pacienti, kteří byli převedeni zexentatidu
sokamžitým uvolňovánímnaexenatid sprodlouženým uvolňovánímv30. týdnu zlepšení HbA1c o-2,0%v52. týdnu ve srovnání svýchozím stavem, jako pacienti léčení exenatidem
sprodlouženým uvolňováním. Všem pacientům,kteří dokončili účast v7letém nekontrolovaném
pokračování studie vprůběhu času od 52.týdne postupně zvyšovala, ale přesto bylanižší ve srovnání svýchozí hodnotou
po 7letech Tabulka 2: Výsledky dvou klinických hodnocení exenatidu sprodlouženým uvolňovánímoproti
exenatidusokamžitým uvolňovánímvkombinaci sdietou a cvičením samotným, metforminem
a/nebo sulfonylmočovinou a metforminem a/nebo thiazolidindionem 24týdenní studieExenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
Exenatid
sokamžitým
uvolňováním10μg
dvakrát denně
NPrůměr HbA1cVýchozí hodnota8,58,Změna oproti výchozí hodnotě výchozí hodnotě -0,67 Podíl pacientů -1,4 VýchozíhodnotaZměna oproti výchozí hodnotě 0E:GóVf Gó,Ró1-0,95 NPrůměr HbA1cVýchozí hodnota8,38,Změna oproti výchozí hodnotě mezi léčbami -0,33 Bó,fD cÚ:PxR1ú LwO ,ó4ÚG6Kf:f:G e5o1c≤7%±čb±
Změny hladiny glukózy vplazmě nalačno
-2,3 Výchozí hodnotaZměna oproti výchozí hodnotě výchozí hodnotě -0,08 podávaným dospělým pacientům jednou denně. Ve srovnánísléčbou inzulinem glarginprokázal
exenatid sprodlouženým uvolňovánímvýznamnější změnu HbA1c,významnésniženíprůměrné
tělesnéhmotnostia jeho podávání bylo spojeno smenším počtem hypoglykemických příhod
Tabulka 3: Výsledky 26týdenníhoklinického hodnocení exenatidusprodlouženým uvolňováním
ve srovnání sinzulinem glargin vkombinaci smetforminem samotným nebo metforminem a
sulfonylmočovinou Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
Inzulin glarginNPrůměrHbA1cVýchozí hodnota8,38,Změna oproti výchozí hodnotě Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti
výchozí hodnotě -0,16 Podíl pacientů -2,1 Výchozí hodnotaZměna oproti výchozí hodnotě 0E:GóVf Gó,Ró1-4,05 SE=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p<0,1Inzulin glargin byl dávkován tak, aby se cílová koncentrace glukózy pohybovala vrozmezí od4,0 do
5,5mmol/l zvýšila se na 31,1IU/den upacientů léčených inzulinem glargin.
Výsledky 156týdenní byly vsouladu svýsledky již dříve publikovanými ve 26týdenní zprávě. Léčba
exenatidem sprodlouženým uvolňovánímve srovnání sléčbouinzulinemglarginemtrvale významně
zlepšovala glykemickou kontrolu a kontrolu tělesné hmotnosti. Bezpečnostní údaje po 156týdnech
byly vsouladu svýsledky hlášenými po 26týdnech.
Ve 26týdenní studiibyl exenatid sprodlouženým uvolňovánímsrovnáván smaximálními dávkami
sitagliptinua pioglitazonu udospělých pacientůužívajících také metformin. Ve všech léčebných
skupinách došlo kvýznamnému snížení HbA1c ve srovnání spočáteční hodnotou. Uexenatidu
sprodlouženým uvolňovánímbyla prokázána superiorita oproti sitagliptinu i pioglitazonu sohledem
na změnu HbA1c ve srovnání spočáteční hodnotou.
Exenatid sprodlouženým uvolňovánímprokázal významně vyšší snížení tělesné hmotnosti ve
srovnání se sitagliptinem. Upacientů užívajících pioglitazon došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti
Tabulka 4: Výsledky 26týdenního klinického hodnocení exenatidu sprodlouženým uvolňováním
ve srovnání se sitagliptinem a pioglitazonem vkombinaci smetforminem pacientiExenatid
sprodlouženým
uvolňováním
2mg
Sitagliptin
100mg
Pioglitazon
45mg
NPrůměr HbA1cVýchozí hodnota8,68,58,Změna oproti výchozí hodnotě Průměrnýrozdíl mezi léčbami ve
změně oproti výchozí hodnotě CI-0,63 Průměrný rozdíl mezi léčbamive
změně oproti výchozí hodnotě CI-0,32 Podíl pacientů HbA1c≤jT-1,8 z3p4AV2 4AÍIAKŮ0Y0±6U1IŮ ANOAKÁ É3p4AV2 4AÍIAK1 ěÓ:ýř/Sdč ěÓvdčř/vd0 ěÓvdčř“Sd0 ěÓvdčř
Průměrný rozdíl mezi léčbami ve
změně oprotivýchozí hodnotě CI-1,54 Průměrný rozdílmezi léčbami ve
změně oproti výchozí hodnotě CI-5,10 SE=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p<0,05, **p<0,Ve28týdenní dvojitě zaslepené studii byla udospělýchpacientůsrovnávánakombinace exenatidu
sprodlouženým uvolňovánímadapagliflozinu sesamotnýmexenatidemsprodlouženým
uvolňováním, resp. samotnýmdapagliflozinemusubjektů užívajících také metformin.Ve všech
léčebnýchskupinách se snížilahladinaHbA1cve srovnání svýchozí hodnotou. Skupina léčená
exenatidem sprodlouženým uvolňováníma dapagliflozinem vykazovala většísnížení HbA1coproti
výchozí hodnotěve srovnání se samotným exenatidemsprodlouženým uvolňováním, resp. samotným
dapagliflozinem Kombinace exenatidusprodlouženým uvolňováníma dapagliflozinuprokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání soběma léčivými přípravky podávanými samostatněTabulka5: Výsledky jedné 28týdenní studie exenatidu sprodlouženým uvolňováníma
dapagliflozinu ve srovnání spodáním samotného exenatidusprodlouženým uvolňováním, resp.
dapagliflozinu,vkombinaci smetforminem Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg QW
+
Dapagliflozin10mgQD
Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
QW
+
PlaceboQD
Dapagliflozin
10mg QD
+
Placebo QW
NPrůměrná hodnota HbA1c
Výchozí hodnota 9,39,39,Změna ve srovnání svýchozí
hodnotousrovnánísvýchozí hodnotou
mezi léčbami kombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -0,HbA1c 7%Průměrnázměnahladiny
plazmatické glukózy
nalačno ve srovnání
svýchozí hodnotou-3,7 srovnání svýchozí hodnotou
mezi léčboukombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -1,12**
postprandiálníhladiny
plazmatické glukózy
2hodiny po jídleve
srovnání svýchozí hodnotou
-4,9 srovnání svýchozí hodnotou
meziléčbou kombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -1,54**
Výchozí hodnotaZměna ve srovnání svýchozí
hodnotousrovnání svýchozí hodnotou
mezi léčbou kombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -2,00**
pacientů.
aUpravené průměry nejmenších čtverců srovnání svýchozí hodnotouve 28. týdnujsou modeloványza pomocismíšeného modelu
sopakovaným měřenímHbA1cjako kovariančnífaktor.
*p<0,01,** p<0,Všechnyhodnotypjsou p hodnoty upravenénamultiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým
přípravkem.
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii byl exenatid sprodlouženým uvolňováním udospělýchpacientů
přidán kinzulinu glargin samotný nebo smetforminem a srovnáván splacebem přidanýmkinzulinu
glargin samostatněnebo smetforminem. Dávkování inzulinu glargin bylo cílenona dosažení hladiny
glukózy vplazmě nalačno vrozmezí4,0až 5,5mmol/l uvolňováním prokázalve 28. týdnu superioritu ve srovnání splacebem při snižování HbA1cve
srovnání svýchozí hodnotouuvolňováním superioritu při snižování tělesné hmotnosti ve srovnání splacebem Tabulka6: Výsledky 28týdenní studie sexenatidemsprodlouženým uvolňováním ve srovnání
splacebem vkombinaci sinzulinem glargin samotným nebo smetforminempacienti)
Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
+inzulin glargina
Placebo
+inzulin glargina
NPrůměrná hodnotaHbA1cVýchozí hodnota8,58,Změna ve srovnání svýchozí hodnotousrovnání svýchozí hodnotou-0,z3p4AV2 4AÍIAKŮYsYs
6U1IŮ ÉH TOAÉIÚI2 TÉ3p4AV2 4AÍIAKALěÓ:ýřb-1,0 srovnání svýchozí hodnotou-1,u2hodinové postprandiální plazmatické
hladiny glukózy-1,6 srovnání svýchozí hodnotou-1,hodnota *p<0,001 a.Průměrná změna nejmenších čtverců veskupiněsexenatidem sprodlouženým uvolňováním a 3,5jednotkyveskupiněsplacebem.
b.Upravené LS průměry a rozdíl28. týdnu vychází ze smíšenéhomodelu sopakovaným měřením geografickouoblast, stratifikacipodle výchozí hodnotyHbA1c podle výchozího použití sulfonylmočoviny fixní faktorya výchozí hodnotujako kovariančnífaktor. Absolutní změna 2hodinové postprandiální
plazmatické hladinyglukózyve 28. týdnu je modelována podobně pomocí ANCOVA.
c.Všichni pacienti bez konečných hodnotjsou považováni za nereagujícína léčbu.
d.Po standardním testu na tolerancijídla.
Analýzy nezahrnují měření po záchranné léčbě apo předčasném přerušení studijní léčby.
Kardiovaskulární hodnocení
Studie EXSCEL byla účelovákardiovaskulární sdiabetem 2.typu a jakoukoli úrovní CVrizika. Celkem bylo randomizováno 14752pacientů
vpoměru 1:1 kpoužívání exenatidu sprodlouženým uvolňováním 2mg jednou týdně, nebo
kpoužívání placeba, kterébylo přidáno ke stávající standardní péči, která mohla zahrnovat inhibitory
SGLT2.Pacienti byli sledováni jako vběžnéklinické praxi po dobu38,7měsíceléčby 27,8měsíce skupině sexenatidem sprodlouženým uvolňováním,resp. u98,8% pacientů ve skupině splacebem.
Průměrný věk při vstupu do studie byl 62let muži. Průměrný BMI byl 32,7kg/m2a průměrná doba trváníonemocněnídiabetembyla 13,1let.
Průměrná hodnotaHbA1cbyla8,1%. Přibližně 49,3%pacientůmělo lehkou poruchu funkceledvin
mělo středně těžkou poruchu funkceledvin pacientů nemělo žádnou předchozí CVpříhodu, 73,1% pacientů mělo alespoň jednu předchozí CV
příhodu.
Primárním cílovým parametrem bezpečnostiEXSCEL byl čas do prvnípotvrzené velké kardiovaskulární příhody kardiovaskulárníchpříhoda. Úmrtízjakékolipříčiny byla původně sekundárním posuzovaným cílovým parametrem.
Exenatid sprodlouženým uvolňováním nezvýšil riziko kardiovaskulárního onemocnění upacientů
sdiabetes mellitus 2. typu ve srovnání splacebem, jestližebyl přidán ke stávajícístandardnípéči0,91;95% CI: 0,832;1,004; p<0,001 pro noninferioritupodskupin ve studiiEXSCEL byloHR pro MACE 0,86 hodnotou eGFR≥60ml/min/1,73 m2a 1,01 eGFR<60ml/min/1,73 m2.Výsledky primárních kompozitnícha sekundárních kardiovaskulárních
cílových parametrůjsou uvedeny na obrázkuObrázek1: Čas do první prokázané MACEHR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti
Pa
cie
nti
sp
říh
od
ou
)
−−−−− Exenatid
----- Placebo
Exenatide vs. placebo:
HR Počet pacientů vriziku
Exenatid
Placebo
Obrázek2: Graf podle Foresta: Analýza primárních asekundárních cílovýchparametrů
Poměr rizikExenatidPlacebo
<-ve prospěch exenatidu -ve prospěch placeba->
ACS=akutní koronární syndrom; CI=interval spolehlivosti; CV=kardiovaskulární; HF=srdeční
selhání; HR=poměr rizik; MACE=velká kardiovaskulárnípříhoda; MI=infarktmyokardu;
n=počet pacientů spříhodou; N=počet pacientů vléčebné skupině.
HR stratifikovaného podlepředchozí CV příhodyasléčebnouskupinoupouze jako vysvětlující
proměnnou.
Potřeba další antihyperglykemické léčby byla veskupiněsexenatidem sprodlouženým uvolňováním
nižšío33% skupinoupozorovánosnížení hodnotyHbA1cscelkovým rozdílem mezi léčbami-0,53% sprodlouženým uvolňováním vs.placeboTělesná hmotnost
Snížení tělesné hmotnostioproti počátečnímhodnotám bylo pozorovánove všech klinických
hodnoceních exenatidusprodlouženým uvolňováním. Toto sníženíbylo pozorováno ve
4komparátorem kontrolovaných studiích upacientů užívajícíchexenatid sprodlouženým
uvolňovánímbez ohledu na to, zda se unich vyskytovala nevolnost nebo ne, ačkoli snížení bylo větší
ve skupině pacientů snauzeou -2,2kg až -2,9kg bez nauzeyVe 4komparátorem kontrolovaných studiích se pohyboval podíl pacientů, ukterých došloke snížení
tělesné hmotnosti i HbA1c, od 70do79% pohyboval od 88do 96%Plazmatické/sérové hladiny glukózy
Léčba exenatidem sprodlouženým uvolňovánímvedla ksignifikantnímu snížení
plazmatických/sérovýchhladin glukózy nalačno, tato sníženíbyla pozorována již po 4týdnech.
Vplacebem kontrolované studii sinzulinem glargin byla změna plazmatické hladiny glukózy nalačno
ve 28. týdnu ve srovnání svýchozí hodnotou-0,7mmol/l veskupiněsexenatidem sprodlouženým
uvolňováním a -0,1mmol/lveskupiněsplacebem.Byla pozorována takédalší snížení
postprandiálních koncentrací. Zlepšení hladin glukózy nalačno přetrvávalo podobu 52týdnů.
Funkce beta-buněk
nÚmrtí ze všech příčin
Úmrtí zkardiovaskulární
příčiny
Infarkt myokardu
Cévní mozková příhoda
Hospitalizace pro ACS
Hospitalizace pro HF
Klinickáhodnocení exenatidu sprodlouženým uvolňovánímukázala při použití homeostatického
modelu dobu 52týdnů.
Krevní tlak
Ve čtyřechkomparátorem kontrolovaných klinických hodnoceních exenatidu sprodlouženým
uvolňovánímbylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku 30týdenním srovnávacím klinickém hodnocení sexenatidem sokamžitým uvolňováním,exenatid
sprodlouženým uvolňováními exenatid sokamžitým uvolňovánímsignifikantně snižovalysystolický
krevní tlak oproti výchozím hodnotám ramenynebyl významný. Zlepšení krevního tlaku bylo trvalé podobu52týdnů.
Vplacebem kontrolované studiisinzulinem glargin byla ve 28. týdnu změnasystolického krevního
tlaku ve srovnání svýchozí hodnotou-2,6mmHg ve skupiněsexenatidemsprodlouženým
uvolňováním a -0,7mmHg ve skupiněsplacebem.
Léčba kombinací exenatidu sprodlouženým uvolňováníma dapagliflozinemve 28. týdnu vedla
kvýznamné změně průměrného snížení hodnotysystolického krevního tlaku o-4,3±0,8mmHgve
srovnání se samotnýmexenatidemsprodlouženým uvolňováním-1,2±0,8mmHg samotnýmdapagliflozinem-1,8±0,8mmHg Hladiny lipidů nalačno
Exenatid sprodlouženým uvolňovánímnemánegativnívlivna lipidové parametry.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost exenatidu sprodlouženým uvolňováním 2mg jednou týdněneboplaceba byla
hodnocena vrandomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sparalelními skupinami
udospívajícíchpacientůa dětí ve věku 10let a starších sdiabetem 2. typu léčených dietou a cvičením
samotnýmnebo vkombinaci se stabilní dávkou perorálních antidiabetik a/nebo inzulinu. Exenatid
sprodlouženým uvolňováním byl ve snížováníHbA1cpo 24týdnechlepšínež placebo Tabulka7: Výsledky jedné 24týdenní studie exenatidu sprodlouženým uvolňováním oproti
placebuudospívajících a pediatrických pacientů ve věku 10let astarších pacienti)
Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním 2mg
QW
Placebo
QW
Intent-to-treat populaceVýchozí hodota8,118,Změna odvýchozí hodnotyhodnoty vs.placebo Průměrná plazmatická hladina glukózy nalačno Výchozí hodnota9,249,Změna od výchozí hodnotyhodnoty vs.placebo Výchozí hodnota100,3396,Změna od výchozí hodnotysprodlouženým
uvolňováním 2mg
QW
Placebo
QW
Změna průměrného rozdílu odvýchozí
hodnoty vs. placebo každé návštěvě jsou modelovány pomocí MMRM zahrnující léčebnou skupinu, region, návštěvu,
interakci léčebné skupiny a návštěvy, výchozí hodnotu HbA1c a výchozíhodnotu HbA1c podle
interakce při návštěvě jako fixní efekty, s použitím nestrukturované kovarianční matice.
bUpravený průměr LS a rozdíl v léčebné skupině ve změně od výchozích hodnot při každé návštěvě
jsou modelovány pomocí MMRM zahrnující léčebnou skupinu, region, návštěvu, interakci léčebné
skupiny a návštěvy, výchozí hodnotu, screening HbA1c podle interakce přinávštěvě jako fixní efekty pomocínestrukturované kovarianční matice.