Brimica genuair

Při kombinovaném podání aklidinia a formoterolu inhalační cestou nevykazovala farmakokinetika
jednotlivých komponent žádné významné rozdíly oproti pozorováním při samostatném podání těchto
léčivých přípravků.

Absorpce

Po inhalaci jedné dávky přípravku Brimica Genuair 340/12 mikrogramů se aklidinium a formoterol
rychle absorbovaly do plazmy, přičemž dosáhly vrcholové koncentrace v plazmě do 5 minut od
inhalace u zdravých subjektů a do 24 minut od inhalace u pacientů s CHOPN. Vrcholové koncentrace
aklidinia a formoterolu v plazmě v ustáleném stavu pozorované u pacientů s CHOPN léčených
přípravkem Brimica Genuair 2krát denně po dobu 5 dnů byly dosaženy do 5 minut po inhalaci a
dosahovaly 128 pg/ml u aklidinia a 17 pg/ml u formoterolu.

Distribuce

Celková depozice aklidinia v plicích při inhalaci z inhalátoru Genuair v průměru představovala
přibližně 30 % odměřené dávky. Vazba aklidinia na plazmatické bílkoviny, zjištěná in vitro, vzhledem
k rychlé hydrolýze aklidinia v plazmě nejpravděpodobněji odpovídala vazbě metabolitů na bílkoviny;
na plazmatické bílkoviny bylo navázáno 87 % karboxylových metabolitů a 15 % alkoholových
metabolitů. Hlavní plazmatickou bílkovinou, která váže aklidinium, je albumin.

Formoterol se váže na plazmatické bílkoviny z 61 až 64 % koncentrací dosahovaných u terapeutických dávek nedochází k saturaci vazebných míst.

Biotransformace

Aklidinium je rychle a do velké míry hydrolyzováno na farmakologicky neaktivní deriváty, kterými
jsou alkoholy a karboxylové kyseliny. Po inhalaci jsou plazmatické koncentrace kyselých metabolitů
přibližně 100krát vyšší než koncentrace alkoholových metabolitů a nezměněné léčivé látky.
K hydrolýze dochází chemickými přičemž butyrylcholinesteráza je hlavní humánní esteráza účastnící se hydrolýzy. Nízká absolutní
biologická dostupnost inhalovaného aklidinia v plicích nebo požité, prochází rozsáhlou systémovou a presystémovou hydrolýzou. Biotransformace
enzymy CYP450 má menší význam pro celkovou metabolickou clearance aklidinia. Studie in vitro
prokázaly, že aklidinium v terapeutické dávce ani jeho metabolity nemají inhibiční ani indukční
účinek na žádný z enzymů cytochromu P450 aklidinium ani jeho metabolity nejsou substráty ani inhibitory P-glykoproteinu.

Formoterol je eliminován primárně metabolismem. Hlavní cesta zahrnuje přímou glukuronidaci, další
metabolickou cestou je O-demethylace, po níž následuje konjugace s tvorbou glukuronidu.
O-demethylace formoterolu se účastní izoenzymy CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 a CYP2Acytochromu P450. Formoterol neinhibuje enzymy CYP450 při terapeuticky významných
koncentracích.

Eliminace

Po inhalaci z přípravku Brimica Genuair 340/12 mikrogramů a po odběru vzorků plazmy po dobu až
24 hodin po podání dávky, byl terminální eliminační poločas pozorovaný u aklidinium-bromidu
v rozmezí 11-33 hodin a u formoterolu 12-18 hodin.

Průměrné efektivní poločasy* pozorované u aklidinia i formoterolu jsou přibližně 10 hodin.
*Poločas odpovídající kumulaci přípravku na základě známého dávkového režimu

Po intravenózním podání 400 μg radioaktivně značeného aklidinia zdravým subjektům bylo přibližně
% dávky vyloučeno močí jako nezměněný aklidinium-bromid. Až 65 % dávky bylo eliminováno ve
formě metabolitů močí a až 33 % ve formě metabolitů stolicí. Po inhalaci 200 mikrogramů a
400 mikrogramů aklidinia zdravými subjekty nebo pacienty s CHOPN byla exkrece nezměněného
aklidinia močí velmi nízká a představovala přibližně 0,1 % podané dávky, což naznačuje, že renální
clearance má při celkové clearanci aklidinia z plazmy jen malý význam.

Hlavní část dávky formoterolu je transformována jaterním metabolismem následovaným renální
eliminací. Po inhalaci je 6 až 9 % podané dávky formoterolu vyloučeno močí v nezměněné formě
nebo jako přímé konjugáty formoterolu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie aklidinia/formoterolu. Vzhledem
k tomu, že u starších pacientů nejsou zapotřebí žádné úpravy dávky aklidinia ani formoterolu, není
nutná žádná úprava dávky u geriatrických pacientů ani pro kombinaci aklidinium/formoterol.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater
Nejsou k dispozici žádné údaje o specifickém použití kombinace aklidinium/formoterol u pacientů
s poruchou funkce ledvin nebo jater. Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo
jater není nutná žádná úprava dávky aklidinia ani formoterolu, nejsou zapotřebí žádné úpravy dávky
u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater ani pro kombinaci aklidinium/formoterol.

Rasa
Po opakovaném podávání přípravku Brimica Genuair 340/12 mikrogramů je systémová expozice
aklidinia a formoterolu měřená jako hodnota AUC podobná u Japonců a bělochů.