Bortezomib fresenius kabi

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní

14
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorické
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,mg/m2, a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté 1/1000 až < 1/100dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v
klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci#

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*,
sepse bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*,
herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovéinfekce související se zdravotnickým prostředkem,
infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková
infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida,
mastoiditida, únavový syndrom po virovém
onemocnění
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené
Vzácné Maligní novotvar, plasmocytární leukemie,
karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides,
benigní novotvar*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie,
trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha
trombocytů blíže neurčená, trombotická
mikroangiopatie purpuryhemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace
Poruchy imunitního systému Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III

15
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
zprostředkovaná imunitními komplexy
Endokrinní poruchy Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená
sekrece antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*,
abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*,
enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*,
hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*,
abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes
mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha
elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*,
hypovolemie, hyperchloremie, hyperfosfatemie*,
metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit
vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení nálady*, úzkostná porucha*,
poruchy a narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická
porucha*, zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení,
delirium, snížené libido
Poruchy nervového systému Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie,
dysestesie*, neuralgie*
Časté Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí
bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie,
dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a
rovnováhy*, porucha paměti encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*,
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom
neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha
pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhoischemická ataka, kóma, porucha autonomního
nervového systému, autonomní neuropatie, paréza
hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa,
syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická
hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha
blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha
nervového systému blíže neurčená, radikulitida,
slinění, hypotonie, Guillainův-Barrého syndrom#,
demyelinizující polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*

16
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#,
blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*,
podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz,
výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom,
porucha oka získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická
neuropatie#, různé stupně poškození zraku slepotuPoruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuzie hluchotuVzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha
ucha blíže neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*,
srdeční fibrilace ventrikulárníhoangina pectoris, perikarditida efuzekardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*,
bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární
blokáda*, kardiovaskulární porucha kardiogenního šokuangina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
insuficience koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní
trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida povrchovéšokuperirenálníhovaskulitida, hyperemie Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost,
erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil,
žilní insuficience
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest
dýchacích*, kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém akutníhobronchospasmus, chronické obstrukční plicní
onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea,
dysfonie, sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně,
apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze,
hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida,
respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza,
bronchiální porucha*, hypokapnie*, intersticiální
plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece horních cest

17
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních
cest dýchacích
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze,
orofaryngeální bolest*, bolest břicha gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti slezinyporuchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida otok rtů*, gastrointestinální obstrukce obstrukce tenkého střeva, ileudiskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální
refluxní choroba*, kolitida způsobené clostridium difficilekolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie,
syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální
porucha blíže neurčená, povlak jazyka, porucha
motility gastrointestinálního traktu*, porucha
slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*,
ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice,
atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální
ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie,
megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální
oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie,
abnormální stolice
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita cholestáza
Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho
syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do
jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní
neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce,
toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-
Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní
noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení,
dekubitus#, akné*, puchýře, porucha pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní
krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly,
fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní
porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace,
porucha nehtů
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest v končetině, svalová
slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost

18
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
kloubů, myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního
skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti,
porucha kostí, infekce a zánět muskuloskeletální
soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*,
infekce močových cest*, známky a příznaky v
močových cestách*, hematurie*, retence moči,
porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*,
polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní
dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen,
citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti
pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém malátnost*
Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok
obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*,
bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu,
extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě
injekce*
Vzácné Úmrtí krvácení v místě injekce*, hernie porucha hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*,
citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení
katetru, pocit cizího tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*,
zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*,
zvýšení C-reaktivního proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG
INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace
trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace
a sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, třesavky*, poranění
obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace,
bolest spojená s aplikací, radiační poškození*
Chirurgické a léčebné
postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnují více než jeden preferovaný termín MedDRA

19
# Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk hodnocený u pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně
konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž
hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním
kombinované léčby Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze
přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z
plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší
incidence hematologických nežádoucích účinků lymfopenieochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BR-
CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 níže. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté 1/1000 až < 1/100dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v klinické
studii
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce
horních/dolních cest dýchacích*, mykotická
infekce*, herpes simplex*
Méně časté infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie,
neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy
imunitního systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového systému Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*,
neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí

20
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
senzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*,
autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintu Časté Dysakuzie Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu Srdeční poruchy Časté srdeční fibrilace selhání ischemie myokardu, komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha šokuCévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie,
pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém akutníhoGastrointestinální poruchy Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*,
stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální
bolest*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální
diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*,
bolest břicha bolesti slezinyMéně časté Kolitida Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Poruchy ochlupení *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest, bolest v
končetině
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém injekce*, malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz
proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné
hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientům
21
zoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe
nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem = 1prednisonem CAP nebo R-CHOP podobná
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem thalidomidem
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx
BDx
TDx
BTDx
Incidence PN Všechny stupně PN 3 15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupeň 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení motorická
neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BR-CAP
R-CHOP
Incidence PN
PN všech stupňů 30 PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní neuropatie,
periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let resp. ≥ 75 let. I když
u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt
závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-

22
CHOP.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.