Bortega

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitinem. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu v buňce, což nakonec vede k odumření nádorové buňky.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t1/2 20 minut, což prokazuje, že inhibic
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného

cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení
buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s
mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných
v preklinických studiích včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u
pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III
u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a
prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke
zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně
cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a
střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti trpěli myelomem
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a
středním počtem krevních destiček 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu
≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).
V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Střední doba dalšího
sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P
(HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu.
Medián přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině
M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti B + M + P (N = 344) M + P (N = 338)
Doba do progrese
Příhody n (%)

101 (29)

152 (45)
Mediána (95% CI) 20,7 měsíce (17,6; 24,7) 15.0 měsíce (14,1; 17,9)
Poměr rizikb (95% CI) 0,54 (0,42; 0,70)
Hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%)

135 (39)

190 (56)
Mediána (95% CI) 18,3 měsíce (16,6; 21,7) 14,0 měsíce (11,1; 15,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,61 (0,49; 0,76)
Hodnota pc 0,Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)

Mediána (95% CI) 56,4 měsíce (52,8; 60,9) 43,1 měsíce (35,3; 48,3)
Poměr rizikb (95% CI) 0,695 (0,567; 0,852)
Hodnota pc 0,Výskyt odpovědi
Populacee n = n = 337 n = CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
Hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
Populaceg n =
n =
n = ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Doba do první odezvy u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Střednía trvání odezvy
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR + PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%)
224 (65,1) 260 (76,9)
Mediána (95% CI) 27,0 měsíce (24,7; 31,1) 19,2 měsíce (17,0; 21,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,557 (0,462; 0,671)
Hodnota pc < 0,a odhad podle Kaplan-Meiera.
b odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační
faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizik menší než 1 naznačuje výhodu pro BMP
c hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a oblast
d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-
2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n = 240) srovnáván s
kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BDx dostali
čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně
dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaného perorálně ve dnech 1 až
a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a (87 %) pacientů ve skupině BDx, většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s
BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci.
Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny
s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky
účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BDx VDDx OR; 95% CI; hodnota Pa
IFM-2005-01 N = 240 (ITT populace) N = 242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (95% CI)

14,6 (10,4; 19,7)
77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)
60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,2,18 (1,46; 3,24); < 0,RR (po transplantaci)b
CR + nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (95% CI)

37,5 (31,4; 44,0)
79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)
74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,1,34 (0,87; 2,05); 0,CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat;
RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin,
dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-
hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18% ] u
BDx skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba s bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve
skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/mpodávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do
dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu
(podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15–28 a
dále na 200 mg denně).
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině
s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědi po indukci a po transplantaci
(CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s
bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BTDx TDx OR; 95% CI; hodnota Pa
MMY-3010 N = (ITT populace)
N = (ITT populace)

*RR (po-indukci)

CR + nCR
CR + nCR + PR % (95% CI)
49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)
17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95% CI)

55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intent to treat;
RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid,
dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědí založený na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-
hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při
doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus
dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří
podstoupili 1–3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s
relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby,
a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz
Tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku
předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří
nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku
byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt
odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+
měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci
pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl
nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu,
počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt
odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi
31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí
léčba
≥ 2
předchozí
léčby
Události závislé na
čase
B
n = 333a
Dex
n = 336a
B
n = 132a
Dex
n = 119a
B
n = 200a
Dex
n = 217a
B
n = 202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148, 211]
106b
[86, 128]
212d
[188, 267]
169d
[105, 191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107]
[154, 281]

Přežití 1 rok, %
[95% CI]
80d
[74,85]

66d
[59,72]

89d
[82,95]

72d
[62,83]

[64,82]

[53,71]
Nejlepší odpověď
(%)
B
n = 315c
Dex
n = 312c
B
n = Dex
n = B
n = Dex
n = B
n = CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
CR + nCR + PR + M
R
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián trvání
Dny (měsíce)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*
Doba do odpovědi
CR + PR (dny)
43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)
b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou
anamnézu p< 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response
= CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně
v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií
stupně ≥ 2 nebo počtem krevních destiček < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u
218 pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (Tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
Bortezomib intravenózní
rameno
Bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = Výskyt léčebné odpovědi po 4

cyklech n (%)
ORR (CR + PR) 31 (42) 61 (42)
hodnota pa 0,CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Výskyt léčebné odpovědi po cyklech n (%)

ORR (CR + PR) 38 (52) 76 (52)
hodnota pa 0,CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,(95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)
poměr rizik (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249)
hodnota pd 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
poměr rizik (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183)
hodnota pd 0,Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
a hodnota p je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS staging a počet
předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-
3001)
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze III s paralelními
skupinami, do níž bylo zařazeno 646 pacientů. V této klinické studii se porovnávala bezpečnost a
účinnost bortezomibu v kombinaci pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie
bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu,
a u nichž nedošlo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti
byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace
krve a kostní dřeně).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95% CI; 29-57%, p<0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii s bortezomibem v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomib plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii s bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9- 37,1 měsíců) s
kombinovanou terapií bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z

nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřená klinická studie
fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných
klinických studií fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena
statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací
skupině (např. bortezomib) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních
subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
(CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (hazard ratio [poměr
rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001)
pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem
stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s
mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující
bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n =
37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v
kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávali dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT
kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95%
CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk (MCL)
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n=243)
s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti
v rameni VcR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12.
a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin
50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu s
bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby
(TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a
trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně, pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic
Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání
následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti
v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině
VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 16:


Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM Cílový parametr účinnosti VcR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazeni pacienti
(ITT populace)
243 244
Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)
hodnota pd < 0,001 Medián c (95% CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí
229 228
Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;
2,481)
hodnota pg = 0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;
2,722)
hodnota pg = 0,a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia
choroby.
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu
VcR-CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR + CRu+PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z
kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti,
HR=poměr rizik; OR= Odds Ratio; ITT=intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve
prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián
trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce
oproti 15,1 měsíce ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla
provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001).
Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
pozorována nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce,
ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za
týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-
protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost
jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom
z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

V jednoramenné klinické studii účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky fáze II provedenou skupinou
Children’s Oncology Group byla hodnocena účinnost přídavku bortezomibu ke kombinované
reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními malignitami
(pre-B buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL] s T-buněčnou ALL a T-lymfoblastický
lymfom [LL]). Účinný reindukční kombinovaný režim chemoterapie byl podáván ve 3 blocích.
Bortezomib byl podáván pouze v bloku1 a 2, aby se zabránilo případnému překrývání toxických
účinků se souběžně podávanými léky v bloku 3.

Úplná odpověď (CR) byla hodnocena na konci bloku 1. U B-ALL pacientů s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byla CR 67 % (95% CI: 46, 84); míra přežití bez onemocnění
po 4 měsících byla 44 % (95% CI: 26, 62). U B-ALL pacientů s relapsem 18-36 měsíců od stanovení
diagnózy (n = 33), byla CR 79 % (95% CI: 61, 91) a míra přežití po 4 měsících bez onemocnění byla
73 % (95% CI: 54, 85). CR v prvním relapsu u pacientů s T-buněčnou ALL (n = 22) byla 68 % (95%
CI: 45, 86) a míra přežití po 4 měsících bez onemocnění byla 67 % (95% CI: 42, 83). Údaje uváděné
účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; průměrný věk byl
10 let (rozmezí 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u
pediatrických pacientů s pre-B-buněčnou ALL, nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní
rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány s vyšší incidencí v léčebném
režimu s bortezomibem ve srovnání s historickou kontrolní studií, ve které byl jen základní
chemoterapeutický režim léčby: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie (3 % ve srovnání s 0 %);
ileus (2,1 % ve srovnání s 0 %); hypoxie (8 % oproti 2 %). Žádné informace o možných následcích
nebo míře periferní neuropatie nebyly v této studii k dispozici. Byl pozorován vyšší výskyt infekcí u
neuropenie stupně ≥ 3 (24 % oproti 19 % v bloku 1 a 22 % oproti 11 % v bloku 2), zvýšení hladin
ALT (17 % oproti 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % ve srovnání
s 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % ve skupině 1 a 4 % ve srovnání s 0 % v bloku 2).