Blincyto

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01FX07.

Mechanismus účinku

Blinatumomab je bispecifická molekula T-buněčného fragmentu, která se specificky váže na CDexprimovaný na povrchu buněk B-linie a CD3 exprimovaný na povrchu T-buněk. Dochází k aktivaci
endogenní T-buňky spojením CD3 v receptorovém komplexu T-buněk maligních B-buňkách. Protinádorová aktivita imunoterapie blinatumomabem není závislá na
T-buňkách nesoucích specifický TCR nebo na peptidových antigenech přítomných na nádorových
buňkách, ale je svou povahou polyklonální a nezávislá na molekulách humánního leukocytárního
antigenu mezi T-buňkou a nádorovou buňkou, čímž se uvolňují proteolytické enzymy, které ničí proliferující i
klidové cílové buňky. Blinatumomab se podílí na přechodném zvýšení buněčných adhezních molekul,
tvorbě cytolytických proteinů, uvolňování zánětlivých cytokinů a proliferaci T-buněk, čímž dochází
k eliminaci CD19+ buněk.

Farmakodynamické účinky

U studovaných pacientů byla pozorována konzistentní farmakodynamická odpověď.
Farmakodynamická odpověď během kontinuální infuze trvající 4 týdny byla charakterizována aktivací
a úvodní redistribucí T-buněk, rychlou deplecí periferních B-buněk a přechodným zvýšením cytokinů.

Redistribuce periferních T-buněk nastala po zahájení infuze nebo zvýšení dávky blinatumomabu. Počet T-buněk zpočátku během 1 - dnů poklesl a poté se u většiny pacientů vrátil na výchozí hodnoty během 7 - 14 dní. U několika
pacientů byl pozorován vzestup počtu T-buněk nad výchozí hodnoty
U většiny pacientů rychle poklesl počet periferních B-buněk na neměřitelné hodnoty při léčbě
dávkami ≥ 5 μg/m2/den nebo ≥ 9 μg/den. Obnovení počtu periferních B-buněk nebylo pozorováno
během dvoutýdenních období bez léčby mezi léčebnými cykly. Neúplná deplece B-buněk byla
pozorovaná při dávkách 0,5 μg/m2/den a 1,5 μg/m2/den a u několika non-respondérů při vyšších
dávkách.

Periferní lymfocyty nebyly u pediatrických pacientů měřeny.

Byly měřeny hladiny cytokinů včetně IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α a IFN-γ a největší
zvýšení bylo zjištěno u IL-6, IL-10 a IFN-γ. Přechodné zvýšení hladin cytokinů bylo pozorováno
v prvních 2 dnech po zahájení infuze blinatumomabu. Zvýšené hladiny cytokinů se vrátily na výchozí
hodnoty během 24 až 48 hodin v průběhu infuze. V dalších léčebných cyklech se zvýšení hladin
cytokinů objevilo u méně pacientů a s nižší intenzitou v porovnání s úvodními 48 hodinami v prvním
léčebném cyklu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Philadelphia chromozom negativní relabovaná nebo refrakterní B-prekurzorová ALL

V klinických studiích fáze II a fáze III popsaných níže byl přípravek BLINCYTO podáván celkem
456 pacientům ve věku ≥ 18 let s relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL.

Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO v porovnání se standardní chemoterapií byla hodnocena v randomizované, otevřené, multicentrické klinické studii fáze III
nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL alogenní HSCT, neléčený první relaps s první remisí trvající méně než 12 měsíců, nebo byli
refrakterní k poslední terapii
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě přípravkem BLINCYTO nebo k 1 ze 4 předem
určených, zkoušejícím lékařem vybraných páteřních režimů chemoterapie v rámci SOC. Randomizace
byla stratifikována podle věku předchozí alogenní HSCT Demografické a výchozí charakteristiky byly u obou ramen studie vyrovnané
Tabulka 3. Demografické a výchozí charakteristiky v klinické studii fáze III
Charakteristika BLINCYTO Věk
Medián, roky Průměr, roky ≥ 65 let, n Předchozí záchranná léčba 164 114 91 ≥ 2 66 Předchozí alogenní HSCT 94 ECOG stav – n 96 134 41 Charakteristika BLINCYTO Refrakterní stav – n Primárně refrakterní 46 Refrakterní k záchranné léčbě 87 Maximální počet centrálních/lokálních blastů v kostní dřeni – n ≥ 50 % 201 Alogenní HSCT = alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk
SOC = standardní péče

BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. V prvním cyklu byla úvodní dávka
μg/den v týdnu 1 a poté 28 μg/den po zbylé 3 týdny. Cílová dávka 28 μg/den byla podávána
v druhém cyklu a v následujících cyklech počínaje dnem 1 každého cyklu. V případě nežádoucích
účinků byla možná úprava dávky. U 267 pacientů léčených přípravkem BLINCYTO byl průměrný
počet dokončených léčebných cyklů 2,0; u 109 pacientů léčených standardní chemoterapií byl
průměrný počet léčebných cyklů 1,3.

Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití se standardní chemoterapií 4,0 měsíců v rameni s přípravkem BLINCYTO. Poměr rizik rameny ve prospěch přípravku BLINCYTO, což ukazuje na 29% snížení rizika v rameni s přípravkem
BLINCYTO prokázána v podskupinách podle stratifikačních faktorů.

Konzistentní výsledky byly pozorované po cenzorování v čase HSCT; medián OS cenzorovaný v čase
HSCT byl 6,9 měsíců úmrtnosti po alogenní HSCT u všech respondérů, kteří nedostali antileukemickou léčbu, byla SOC. Stodenní míra úmrtnosti po alogenní HSCT byla ve skupině BLINCYTO účinnosti u dalších klíčových cílových parametrů ve studii jsou shrnuty v tabulce 4.

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití





Medián celkového přežití, měsíce 7,7 hodnota p BLINCYTO Měsíce
BLINCYTO Standardní chemoterapie
3 6 9 12 15 18 21 24
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
Pravděpodobnost přežití

GRH0597CS vPočet pacientů v riziku
BLINCYTO 271 176 124 79 45 27 9 4 0 0 Standardní
chemoterapie 134 71 41 27 17 7 4 1 0 0
Cenzorovaný pacient je označen svislou čarou I.
Tabulka 4. Výsledky účinnosti u pacientů ≥ 18 let s relabovanou nebo refrakterní
B-prekurzorovou ALL s Philadelphia negativním chromozomem
BLINCYTO
SOC chemoterapie
Úplná remise CRa/CRh*b/CRic, n Léčebný rozdíl [95% IS] 19,3 hodnota p < 0,CR, n Léčebný rozdíl [95% IS] 17,9 hodnota p < 0,Přežití bez sledované události 6měsíční odhad % [95% IS] 30,7 18měsíční odhad % [95% IS] 9,5 HR [95% IS] 0,55 Trvání hematologické odpovědi
Medián doby do sledované události [95% IS]
CR 8,3 CR/CRh*/CRi 7,3 MRDe odpověď pro CR/CRh*/CRi
MRD hodnotitelní pacienti IS]f 74/97 16/33 66,5Trvání MRD odpovědi
Medián doby do sledované události
[95% IS]
4,5 měsíce Alogenní HSCT po výchozím stavu - n Všechny subjekty 65 Hematologičtí respondéři
Doba do alogenní HSCT u všech
transplantovaných pacientů
Medián doby do sledované události
3,7 měsíce 3,1 měsíce Doba do alogenní HSCT u CR/CRh*/CRi
respondentů
Medián doby do sledované události
[95% IS] 11,3 měsíce 3,6 měsíce 100denní úmrtnost po alogenní HSCT
n/N a CR byla definovaná jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a úplná úprava periferního krevního
obrazu b CRh* bez průkazu nemoci a částečná úprava periferního krevního obrazu c CRi průkazu nemoci a neúplná úprava periferního krevního obrazu d Doba EFS byla vypočtena z doby od randomizace do doby posouzení nemoci ukazující na relaps po dosažení
CR/CRh*/CRi nebo do úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Subjekty, které nedosáhly CR/CRh*/CRi během
12 týdnů od zahájení léčby, jsou považovány za selhání léčby a trvání EFS bylo u nich počítáno jako 1 den.
e Odpověď MRD cytometrií < 1 x 10-4.
f Pacienti, kteří dosáhli CR/CRh*/CRi a měli hodnotitelné posouzení MRD po výchozím stavu.

Kvalita života v souvislosti se zdravím

V této otevřené klinické studii byla kvalita života v souvislosti se zdravím Life, HRQoLof Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 v porovnání se SOC přípravek BLINCYTO konzistentně prodlužoval dobu do vzniku klinicky
významného zhoršení HRQoL zdravotního stavu [medián pro BLINCYTO oproti standardní léčbě: 8,1 měsíců oproti 1,0 měsíci;
HR = 0,60 Vzhledem k tomu, že výsledky týkající se kvality života v souvislosti se zdravím jsou založeny na
zpětné analýze citlivosti, mají být interpretovány opatrně.

Přípravek BLINCYTO byl také hodnocen v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze II,
u 189 pacientů nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL s Philadelphia negativním chromozomem první remisi trvající ≤ 12 měsíců v první záchranné léčbě, nebo šlo o relabovanou či refrakterní ALL
po první záchranné léčbě, případně o relaps během 12 měsíců po alogenní HSCT a pacienti ve studii
měli ≥ 10 % blastů v kostní dřeni
Premedikace, dávka přípravku BLINCYTO na léčebný cyklus a cesta podání byly stejné jako ve studii
fáze III. Pacienti byli premedikováni povinnou profylaxí mozkomíšního moku s použitím
intratekálního režimu dle národních doporučení nebo doporučení daného pracoviště během 1 týdne
před zahájením léčby přípravkem BLINCYTO. BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní
infuzi. V prvním cyklu byla úvodní dávka 9 μg/den v týdnu 1 a poté 28 μg/den po zbylé 3 týdny.
Cílová dávka 28 μg/den byla podávána v druhém cyklu a v následujících cyklech počínaje dnem každého cyklu. V případě nežádoucích účinků byla možná úprava dávky. Léčená populace zahrnovala
189 pacientů, kteří dostali alespoň 1 infuzi přípravku BLINCYTO; průměrný počet cyklů u pacienta
byl 1,6. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu přípravkem BLINCYTO, ale později u nich došlo
k relapsu, měli možnost opětovné léčby přípravkem BLINCYTO. Medián věku léčených pacientů byl
39 let podstoupilo HSCT před léčbou přípravkem BLINCYTO a 32 pacientů ze 189 předtím více než 2 záchranné léčby.

Primární cílový parametr byl výskyt úplné remise/úplné remise s částečnou hematologickou úpravou
189 vyskytla v 1. léčebném cyklu. U populace starších pacientů Čtyři pacienti dosáhli CR během konsolidačních cyklů, takže kumulativní výskyt CR byl 35,4 %
v CR/CRh* navozené léčbou přípravkem BLINCYTO
Tabulka 5. Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s Philadelphia chromozom negativní
relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL
n n = 95% IS
Úplná remise hematologickou úpravou CR 63 CRh* 18 Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez
blastů17 Částečná remise4 5 Doba přežití bez relapsů5 Celková doba přežití 6,1 měsíců [4,2 až 7,5 měsíců]
CR byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a úplná úprava periferního krevního
obrazu CRh* byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a částečná úprava periferního
krevního obrazu Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez blastů byla definována jako blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, bez
průkazu nemoci, nedostatečná úprava periferního krevního obrazu:ANC ≤ 500/mikrolitr.
Částečná remise byla definována jako blasty v kostní dřeni 6 % až 25 % spolu s nejméně 50% snížením oproti
výchozí hodnotě.
Relaps byl definován jako hematologický relaps extramedulární relaps.

V předem specifikované explorativní analýze 60 ze 73 hodnotitelných pacientů s MRD CR/CRh*

Pacienti s předchozí alogenní HSCT měli obdobný výskyt odpovědi jako pacienti bez předchozí
HSCT, starší pacienti měli obdobný výskyt odpovědi jako mladší pacienti a nebyl pozorován
podstatný rozdíl ve výskytu remisí na základě počtu linií předchozí záchranné léčby.

U pacientů s extramedulárním projevem nemoci bez postižení CNS/varlat minimálně 1 léze ≥ 1,5 cm3,2 - 65,1] nižší ve srovnání s pacienty bez průkazu extramedulárního projevu nemoci 43,6 % [95% IS: 36,3 - 51,2]
Pacienti s nejvyšší nádorovou zátěží měřenou podle procenta blastů v kostní dřeni před zahájením
léčby 12,9 – 32,7přípravkem BLINCYTO s výskytem CR/CRh* 72,9 %
Obrázek 2. Znázornění typu „Forest plot“ výskytu CR/CRh* v prvních 2 cyklech ve
studii MT103-211

n = počet pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRh* v prvních 2 cyklech léčby v dané podskupině.
N = celkový počet pacientů v dané podskupině.

Existují pouze omezená data u pacientů s pozdním prvním relapsem B-prekurzorové ALL
definovaným jako relaps po více než 12 měsíců trvající remisi nebo po více než 12 měsících od HSCT
během první remise. V klinických studiích fáze II 88,9 % dle definice v jednotlivých studiích, dosáhlo CR/CRh* během prvních 2 cyklů léčby, 62,5 % 20 40 60 80
Podskupina
Infiltrace kostní dřeně blasty
<50 %
≥50 % až <75 %
≥75% až <90%
≥90 %
Extramedulární nemoc při vstupu do studie
Ano
Ne

Celkem

Procento dosahujících CR/CRh*
Výskyt a 95% interval spolehlivosti
43/59 72,9 % 8/25 32,0 % 14/31 45,2 % 16/74 21,6 %
2/8 25,0 % 79/181 43,6 %
81/189 42,9 %
GRH0225CS vpacientů dosáhlo odpovědi MRD a 37,5 % přípravkem BLINCYTO. Medián celkového přežití odhadnout
V randomizované, otevřené, multicentrické studii fáze III transplantaci v pozdním prvním relapsu léčených přípravkem BLINCYTO ve srovnání s 20 % pacientů léčených SOC chemoterapií dosáhlo CR/CRh* během prvních 2 léčebných cyklů. Padesát
procent 40 % nehodnotitelnýchemoterapií.

Philadelphia chromozom pozitivní relabovaná nebo refrakterní B-prekurzorová ALL u dospělých
pacientů

Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO byla hodnocena v otevřené multicentrické
jednoramenné studii fáze II chromozom pozitivní B-prekurzorovou ALL, relabující nebo refrakterní k nejméně 1 inhibitoru
tyrosinkinázy intolerantní nebo refrakterní k imatinib-mesilátu.

Přípravek BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. V prvním cyklu byla úvodní
dávka 9 μg/den v týdnu 1 a poté 28 μg/den po zbylé 3 týdny. Dávka 28 μg/den byla podávána
v druhém cyklu a v následujících cyklech počínaje dnem 1 každého cyklu. V případě nežádoucích
účinků byla možná úprava dávky. Léčená populace zahrnovala 45 pacientů, kteří dostali alespoň
infuzi přípravku BLINCYTO; průměrný počet léčebných cyklů u pacienta byl 2,2 údaje pacientů a výchozí charakteristiky viz tabulka 6
Tabulka 6: Demografické údaje a výchozí charakteristiky v klinické studii
fáze II
Charakteristika BLINCYTO Věk
Medián, roky Průměr, roky ≥ 65 let a < 75 let, n ≥ 75 let, n Muži, n Rasa, n Asijská 1 Černá Jiná 2 Bílá 39 Historie onemocnění, n Předchozí léčba TKIa
7 21 ≥ 3 17 Předchozí záchranná léčba 31 Předchozí alogenní HSCTb 20 Blasty v kostní dřenic, n ≥ 50 % až < 75 % 6 ≥ 75 % 28 a Počet pacientů, u nichž selhal ponatinib = 23 b Alogenní HSCT = alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk
c Hodnoceno centrálně

Primárním cílovým parametrem byl výskyt CR/CRh* během 2 cyklů léčby přípravkem BLINCYTO.
Šestnáct ze 45 s CR/CRh* v prvních 2 cyklech, 12 ze 14 také dosáhlo úplné odpovědi MRD
Dva pacienti dosáhli CR během následujících cyklů, takže kumulativní výskyt CR byl 35,6 % 95% IS: 21,9–51,2léčbou přípravkem BLINCYTO.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s Philadelphia chromozom pozitivní
relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou akutní lymfoblastickou leukemií
n = Úplná remise 16 CR 14 CRh* 2 CRic Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez blastů [95% IS]
Částečná remisee, n Kompletní odpověď MRDf, n Medián přežití bez relapsug Medián celkového přežití [95% IS] 7,1 měsíce [5,6 až NEh]
a CR byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a úplná úprava periferního krevního
obrazu b CRh* byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a částečná úprava periferního
krevního obrazu c CRi průkazu nemoci a neúplná úprava periferního krevního obrazu ANC > 1 000/mikrolitrd Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez blastů byla definována jako blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, bez
průkazu nemoci, nedostatečná úprava periferního krevního obrazu: ANC ≤ 500/mikrolitr.
e Částečná remise byla definována jako 6 % až 25 % blastů v kostní dřeni spolu s nejméně 50% snížením oproti
výchozí hodnotě.
f Kompletní odpověď MRD byla definována jako absence detekovatelné MRD potvrzené v testu s minimální
citlivostí 10-g Relaps byl definován jako hematologický relaps extramedulární relaps.
h NE = nehodnotitelné

Pacienti s vyšší nádorovou zátěží měřenou podle procenta blastů v kostní dřeni před zahájením léčby
BLINCYTO s výskytem CR/CRh* 63,6 % periferních leukocytů procento odpovědi u pacientů s nižším počtem leukocytů
Účinky léčby v hodnotitelných podskupinách stav HSCT a relaps bez předchozí HSCTPacienti s mutací T315I, jinými mutacemi nebo dalšími cytogenetickými abnormalitami reagovali ve
stejné míře ve srovnání s těmi, kteří tyto mutace nebo abnormality neměli.

MRD pozitivní B-prekurzorová ALL

Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO u dospělých pacientů s MRD pozitivní B-prekurzorovou
ALL byla hodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze II pacienti byli ve věku ≥ 18 let bez předchozí HSCT, dostali alespoň 3 série standardní ALL indukční
léčby, byli v úplné hematologické remisi neutrofilů ≥ 1 000/mikrolitrů, trombocyty ≥ 50 000/mikrolitrů a hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dla prodělali molekulární selhání nebo molekulární relaps Stav MRD při screeningu byl stanoven z aspirací kostní dřeně za použití průtokové cytometrie nebo
polymerázové řetězové reakce pracoviště. Centrální laboratoř následně potvrdila hladiny MRD pomocí PCR. Závěrečná interpretace
výsledků MRD vycházela z pokynů konsorcia EuroMRD.

Tabulka 8. Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii MRD
Charakteristika BLINCYTO Věk
Medián, roky Průměr, roky ≥ 65 let, n Muži, n Rasa, n Asijská 1 Jiná Bílá 102 Neznámá 12 Historie relapsů, n Pacienti v 1. CR 75 Pacienti ve 2. CR 39 Pacienti ve 3. CR 2 Úroveň MRD při výchozím hodnocení*, n ≥ 10-1 a < 1 9 ≥ 10-2 a < 10-1 45 ≥ 10-3 a < 10-2 52 < 10-3 3 Pod dolním limitem kvantifikace 5 Není známo 2 * Hodnoceno centrálně testem s minimální citlivostí 10-
Přípravek BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. Pacienti dostávali přípravek
BLINCYTO v konstantní dávce 15 μg/m2/den léčebných cyklech. Pacienti dostali až 4 cykly léčby. V případě nežádoucích účinků byla možná
úprava dávky. Léčená populace zahrnovala 116 pacientů, kteří dostali alespoň 1 infuzi přípravku
BLINCYTO; průměrný počet dokončených léčebných cyklů u pacienta byl 1,8
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi MRD během
jednoho cyklu léčby přípravkem BLINCYTO. Osmdesát osm ze 113 dosáhlo po jednom cyklu léčby kompletní odpovědi MRD; viz tabulka 9. Dva subjekty dosáhly
kompletní odpovědi MRD s jedním dalším cyklem přípravku BLINCYTO. Míra odpovědí MRD podle
věku a hladiny MRD ve výchozích podskupinách odpovídala výsledkům v celkové populaci. RFS u
pacientů s Philadelphia chromozom negativní B-prekurzorovou ALL po 18 měsících, cenzorováno při
HSCT nebo po chemoterapii přípravkem BLINCYTO, bylo 54 % necenzorováno při HSCT nebo po chemoterapii přípravkem BLINCYTO, bylo 53 %
Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pacientů ≥ 18 let s MRD pozitivní B-prekurzorovou ALL

Kompletní odpověď MRDa, n/N ≥ 65 let 12/15 Pacienti v 1. CR 60/73 Pacienti ve 2. CR 27/38 Pacienti ve 3. CR 1/2 Trvání kompletní odpovědi MRD [95% IS] 17,3 měsíce [12,6-23,3]
a Kompletní odpověď MRD byla definována jako absence detekovatelné MRD potvrzené v testu s minimální
citlivostí 10-4.
b Sto třináct pacientů parametrů.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO v porovnání se standardní konsolidační chemoterapií byla hodnocena v randomizované, kontrolované, otevřené, multicentrické
studii Philadelphia chromozom negativní CD19 pozitivní B-prekurzorové ALL a měli < 25 % blastů v kostní
dřeni. Vysoce rizikoví pacienti byli definováni podle kritérií IntReALL. Ze studie byli vyloučeni
pacienti s klinicky relevantní patologií CNS vyžadující léčbu prokázaným současným postižením CNS vlivem ALL. Pacienti byli zařazeni a randomizováni po
indukci a 2 sériích konsolidační chemoterapie.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přípravku BLINCYTO, nebo třetí sérii standardní
konsolidační chemoterapie. Pacienti v rameni s přípravkem BLINCYTO dostávali jeden cyklus
přípravku BLINCYTO ve formě kontinuální intravenózní infuze v dávce 15 μg/m2/den po dobu
týdnů možná úprava dávky. Randomizace byla stratifikována podle věku kostní dřeně stanoveného na konci druhé série konsolidační chemoterapie a stavu MRD stanoveného
na konci indukce a < 25 %tabulka 10
Tabulka 10. Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii
Charakteristiky BLINCYTO Věk, n < 1 rok 0 až 9 let 39 ≥ 10 až 18 let 15 Muži, n Rasa, n Americký indián nebo aljašský
domorodec
Asijská 1 Černá Havajský domorodec nebo jiný původní
obyvatel tichomořských ostrovů
Jiná 3 Bílá 50 Charakteristiky BLINCYTO Výskyt a typ jakékoli genetické abnormality, n Ne 34 Ano 20 Hyperdiploidie 6 Hypodiploidie 1 ttttJiná 9 Extramedulární onemocnění při relapsu, n Ne 44 Ano 10 Cytomorfologie, n Blasty < 5 % 54 Blasty ≥ 5 % a < 25 % 0 Blasty ≥ 25 % 0 Nehodnotitelné 0 Hodnota MRD PCR, n ≥ 10-4 10 < 10-4 20 Čas od první diagnózy do relapsu < 18 měsíců 19 ≥ 18 měsíců a ≤ 30 měsíců 32 > 30 měsíců 3
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez události statisticky významné zlepšení EFS u pacientů léčených přípravkem BLINCYTO ve srovnání se
standardní konsolidační chemoterapií. U pacientů, kteří dostávali standardní konsolidační
chemoterapii, byl 36měsíční Kaplan-Meierův odhad EFS s poměrem rizik 26,9 % dostávali přípravek BLINCYTO. Účinky léčby v podskupinách MRD, doba od první diagnózy do relapsuVýsledky účinnosti ze studie 20120215 viz obrázek 3 a tabulka 11.

Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka přežití bez sledované událostí



Tabulka 11. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s vysokorizikovým prvním relapsem
B-prekurzorové ALL
BLINCYTO
Standardní
chemoterapie
Přežití bez události Události Medián, měsíce [95% IS] NEb [12,0; NEb] 7,4 Poměr rizika [95% IS]c 0,36 hodnota pd < 0,Celková doba přežití
Počet úmrtí 36měsíční odhad % [95% IS] 81,1 Poměr rizika [95% IS]c,d 0,43 hodnota pe, f 0,Odpověď MRDg
Počet odpovědí MRD, n1/n2h [95% IS] [77,8; 96,6] [39,2; 68,6]
hodnota pf, i < 0,Poznámka: Výsledky účinnosti z primární analýzy a Doba EFS byla vypočítána od doby randomizace do data relapsu nebo nádorové zátěže ≥ 5 % a < 25 % blastů
po dosažení úplné remise příčiny, podle toho, co nastane dříve.
b NE = nehodnotitelné
c Založeno na stratifikovaném Coxově modelu.
d Aktualizovaný poměr rizik pro OS e Hodnota p byla odvozena ze stratifikovaného log-rank testu.
f Cílový parametr nebyl formálně testován. Hodnota p nebyla upravena z důvodu multiplicity.
g. Odpověď MRD h n1: počet pacientů, kteří dosáhli odpovědi MRD po výchozí MRD ≥ 10-4 nebo < 10-4; n2: počet hodnocených
pacientů.
i Hodnota p byla odvozena z testu Cochran Mantel Haenszela.


GRH2386 v
Počet pacientů v riziku:
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
Pravděpodobnost přežití

Stratifikovaný log-rank test: p = < 0,Poměr rizik
Měsíce
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
1: 54 35 22 17 13 11 9 8 5 5 5 5 4 2 2: 54 49 37 28 24 22 21 19 15 12 10 7 4 1
Léčba Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO byla také hodnocena v otevřené, multicentrické,
jednoramenné studii u 93 pediatrických pacientů s relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou
ALL refrakterní k jiné léčbě a také s > 25 % blastů v kostní dřenidvěma částmi: část k stanovení vhodného režimu dávkování byla následována jednoramennou částí
s hodnocením účinnosti léčby v daném režimu.

Přípravek BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. V části zjišťující dávku byly
hodnoceny dávky do výše 30 μg/m2/den. Doporučená dávka ve studii v části farmakokinetické expanze a účinnosti byla stanovena na 5 μg/m2/den od 1. do 7. dne a 15 μg/m2/den od 8. do 28. dne
1. cyklu a 15 μg/m2/den od 1. do 28. dne následujících cyklů. V případě nežádoucích účinků byla
možná úprava dávky. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu přípravkem BLINCYTO, ale později u nich
došlo k relapsu, měli možnost opětovné léčby přípravkem BLINCYTO.

Léčená populace kteří dostali alespoň jednu infuzi přípravku BLINCYTO v doporučené dávce; průměrný počet
léčebných cyklů byl 1,5. Mezi léčenými pacienty byl medián věku 8 let 40 ze 70 39 ze 70 zátěž
Dvacet pacientů ze 70 17 odpovědí z 20 ale nesplnili kritéria obnovení periferního krevního obrazu pro CR nebo CRh*. Jedenáct z 20 pacientů
byl 40,0 % 25,0 % alloHSCT, podstoupili jeden cyklus s přípravkem BLINCYTO v dávce 5–15 μg/m2/den. Žádný ze
pacientů < 1 rok nedosáhl CR/CRh*, 1 pacient měl progresivní onemocnění non-respondéři podobný nežádoucím účinkům pozorovaným u celkové pediatrické populace. Tabulka 12 uvádí
výsledky účinnosti.

Tabulka 12. Výsledky účinnosti u pacientů < 18 let s relabovanou nebo refrakterní
B-prekurzorovou ALL
n = CRa/CRh*b, n CR, n CRh*, n Kompletní odpověď MRD pro CR/CRh*c, n1/n2d [95% IS]
11/20 CR, n1/n2d CRh*, n1/n2d Medián přežití bez relapsue Medián celkového přežití [95% IS] 7,5 měsíce [4,0 až 11,8 měsíců]
100denní úmrtnost po alogenní HSCTf
n/N a CR byla definovaná jako dřeň M1 extramedulární propagace a úplná úprava periferního krevního obrazu a absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000/mikrolitrb CRh* byla definována jako dřeň M1 extramedulární propagace a částečná úprava periferního krevního obrazu a ANC > 500/mikrolitrc Kompletní odpověď MRD. Žádný detekovatelný výskyt leukemických buněk buď pomocí PCR, nebo
průtokovou cytometrií.
d n1: počet pacientů, kteří dosáhli MRD odpovědi a příslušného stavu remise; n2: počet pacientů, kteří dosáhli
příslušného stavu remise. Jeden respondér CR/CRh* s chybějícími MRD daty byl považován za MRD
nonrespondéra.
e Relaps byl definován jako hematologický relaps extramedulární relaps.
f Zahrnuti jsou pouze pacienti s HSCT v remisi CR/CRh* HSCT