Biktarvy

Absorpce

Biktegravir je absorbován po perorálním podání s maximálními plazmatickými koncentracemi
přibližně 2,0–4,0 hodiny po podání B/F/TAF. Podání B/F/TAF se středně tučným tukuv porovnání s podmínkami nalačno. Tato mírná změna není považována za klinicky významnou a
B/F/TAF lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Po perorálním podání B/F/TAF s jídlem nebo bez jídla dospělým osobám infikovaným HIV-1 byly
průměrné AUCtau = 102 μg•h/ml

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické
koncentrace jsou dosahovány za 1,5–2,0 hodiny po podání B/F/TAF. Průměrná absolutní biologická
dostupnost emtricitabinu z 200mg tvrdých tobolek byla 93 %. Pokud byl emtricitabin podáván spolu
s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna a B/F/TAF lze podávat s jídlem nebo bez
jídla.

Po perorálním podání B/F/TAF s jídlem nebo bez jídla dospělým osobám infikovaným HIV-1 byly
průměrné AUCtau = 12,3 μg•h/ml
Po perorálním podání je tenofovir-alafenamid rychle absorbován, přičemž maximální plazmatické
koncentrace jsou dosahovány za 0,5–2,0 hodiny po podání B/F/TAF. Podání tenofovir-alafenamidu se
středně tučným zvýšení AUClast o 48 % a 63 % v porovnání s podmínkami nalačno. Tyto mírné změny nejsou
považovány za klinicky významné a B/F/TAF lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Po perorálním podání B/F/TAF s jídlem nebo bez jídla dospělým osobám infikovaným HIV-1 byly
průměrné
Distribuce

Vazba biktegraviru na proteiny lidské plazmy in vitro byla > 99 % koncentrací biktegraviru v lidské krvi ke koncentracím v plazmě in vitro byl 0,64.

Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na
koncentraci v rozmezí 0,02 až 200 μg/ml. Při maximální koncentraci v plazmě byl průměrný poměr
koncentrací emtricitabinu v plazmě ku koncentracím v krvi ~ 1,0 a průměrný poměr koncentrací
emtricitabinu ve spermatu ku koncentracím v plazmě byl ~ 4,0.

Vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny in vitro < 0,7 % a je nezávislá na koncentraci
v rozmezí 0,01–25 μg/ml. U vzorků získaných během klinických studií byla ex vivo vazba tenofovir-
alafenamidu na proteiny lidské plazmy přibližně 80 %.

Biotransformace

Metabolismus je hlavní cestou vylučování biktegraviru u lidí. Studie fenotypování in vitro ukázaly, že
biktegravir je primárně metabolizován enzymy CYP3A a UGT1A1. Po perorálním podání jednorázové
dávky [14C]-biktegraviru ~60 % dávky ze stolice obsahovalo nezměněnou mateřskou látku, desfluoro-
hydroxy- BIC-cystein-konjugát a další méně významné oxidační metabolity. Třicet pět procent dávky
se objevilo v moči a sestávalo primárně z glukuronidu biktegraviru a dalších méně významných
oxidačních metabolitů a jejích konjugátů fáze II. Renální clearance nezměněné mateřské látky byla
minimální.

Po podání [14C]-emtricitabinu se celá dávka emtricitabinu vyloučila močí Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři možné metabolity. Biotransformace
emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'sulfoxid diastereoisomer dávkyjiné metabolity nebyly identifikovatelné.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální
dávky. Studie in vitro prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir metabolitkarboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován v buňkách na
tenofovir V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 25 mg tenofovir-alafenamidu k > 4násobně vyšším

koncentracím tenofovir-difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě
v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxilu.

Eliminace

Biktegravir je primárně eliminován metabolizací v játrech. Renální exkrece intaktního biktegraviru je
méně významná cesta
Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Poločas
emtricitabinu v plazmě byl přibližně 10 hodin.

Tenofovir-alafenamid je eliminován po metabolizaci na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir
mají medián poločasu v plazmě 0,51, resp. 32,37 hodin. Tenofovir je eliminován ledvinami
glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je
vedlejší cesta metabolismu s méně než 1 % dávky eliminované v moči.

Linearita

Farmakokinetika více dávek biktegraviru je úměrná dávce v rozmezí dávky 25 až 100 mg.
Farmakokinetika více dávek emtricitabinu je úměrná dávce v rozmezí dávky 25 až 200 mg. Expozice
tenofovir-alafenamidu jsou úměrné dávce v rozmezí dávky 8 mg až 125 mg.

Další zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater
Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice biktegraviru u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou
funkce jater, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv
poruchy funkce jater by měl být omezený. Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve
farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo jeho metabolitu tenofoviru u pacientů s lehkou, středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin:
Těžká porucha funkce ledvin Ve studiích fáze I nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice biktegraviru,
tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce
ledvin byla průměrná systémová expozice emtricitabinu vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
Bezpečnost přípravku Biktarvy nebyla stanovena u pacientů s odhadovanou clearance
kreatininu ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min.

Terminální stadium onemocnění ledvin Expozice emtricitabinu a tenofoviru u 12 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin
s fixní kombinací dávek, byly významně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů
v terminálním stadiu onemocnění ledvin léčených chronickou hemodialýzou nebyly v porovnání
s pacienty s normální funkcí ledvin pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
tenofovir-alafenamidu. V pokračovací fázi studie GS-US-292-1825 byla u pacientů v terminálním
stadiu onemocnění ledvin léčených přípravkem Biktarvy zjištěna nižší Cmin biktegraviru v porovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin, ale tento rozdíl nebyl považován za klinicky významný. V této
studii nebyly u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin léčených chronickou hemodialýzou
zjištěny žádné další nežádoucí účinky
Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o biktegraviru, emtricitabinu či
tenofovir-alafenamidu u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin
CrCl < 15 ml/minpřípravku Biktarvy stanovena.

Věk, pohlaví a rasa
Farmakokinetika biktegraviru, emtricitabinu a tenofoviru nebyla dostatečně vyhodnocena u starších
pacientů studií dospělých neidentifikovaly u expozic biktegraviru, emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu
žádné klinicky významné rozdíly z důvodu věku, pohlaví nebo rasy.

Pediatrická populace
Průměrná Cmax biktegraviru a expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu dosažené u 50 dětí ve věku od 6 do < 12 let B/F/TAF, a u 22 dětí ve věku ≥ 2 let B/F/TAF, byla ve studii GS-US-380-1474 obecně vyšší než expozice u dospělých. Expozice
biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu a tenofoviru u dětí, dospívajících a dospělých jsou
uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Expozice biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu a tenofoviru u dětí,
dospívajících a dospělých

Děti ve věku ≥ 2 let
≥ 14 až < 25 kga
Děti ve věku 6 až
< 12 let
≥ 25 kga
Dospívající ve
věku 12 až < 18 let
≥ 35 kga
Dospělíb

B/F/TAF
B/F/TAF
n = 12 n = 25 n = 24 n = BIC
AUCtau
108 364,5 Cmax
10 040,0 Ctau
924,5 FTC
AUCtau
14 991,2 Cmax
849,2 Ctau
210,3 TAF
AUCtau
305,4 Cmax
413,8 Ctau
N/A N/A N/A N/A
TFV
AUCtau
326,6 Cmax
21,9 Ctau
10,3 BIC = biktegravir; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir
N/A = neaplikuje se; %CV = variační koeficient v procentech

Data jsou uvedena jako průměr a Intenzivní FK údaje ze studie GS-US-380-b Intenzivní FK údaje ze studií GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 pro expozice
BIC, FTC a TAF FK a FK údaje o populaci ze studií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 pro expozice TFV FK
c n = 11
d n = 24
e n = 22
f n = g n = h n = 74
i n =